肿瘤新抗原的起源肿瘤新抗原细胞疗法

恶性肿瘤 2025-08-06 09:51恶性肿瘤www.zhongliuw.cn

肿瘤新抗原的起源

肿瘤新抗原(Neoantigen)是由肿瘤细胞基因突变产生的一类特异性抗原，这类抗原在正常组织中不存在，能够被免疫系统识别为非自身物质。其发现历史可追溯至1988年，De Plaen研究团队在小鼠P815肿瘤模型中首次证实了肿瘤新生抗原的存在。

新抗原的产生机制主要包括：

基因组变异：单核苷酸变异(SNVs)和插入/缺失突变(Indels)是最常见来源，非同义突变编码蛋白产生的变异肽通过MHC分子呈递到细胞表面

基因融合：基因组易位导致的基因融合会改变阅读框，形成新抗原

转录组选择性剪接：通过选择性剪接机制产生蛋白多样性

RNA编辑：转录后修饰改变RNA序列，产生新蛋白质

非编码区突变：研究发现基因组非编码区突变也能产生具有免疫原性的多肽

2025年研究显示，宾夕法尼亚大学团队开发了靶向KRASG12V突变新抗原的mKRAS-NeoCAR-T细胞疗法。该疗法通过：

1. 筛选针对KRASG12V突变肽-MHC复合物的结合剂

2. 将新抗原结合剂整合到CAR-T细胞中

3. 诱导分泌IL-12和敲除TCR基因增强疗效和安全性

在转移性肺癌、癌和肾细胞癌模型中显示出显著抗肿瘤效果。

mRNA疫苗：BioNTech公司的BNT211将CLDN6导向的CAR-T疗法与mRNA疫苗CARVac结合，在临床试验中显示出41%的客观缓解率

鼻息给药：创新性mRNA新抗原疫苗通过鼻息给药方式，编码肿瘤特异性抗原激活免疫系统

由于每个患者的肿瘤新抗原都具有独特性，基于新抗原的个体化治疗成为研究热点：

通过全外显子组测序(WES)识别患者特异性突变

结合HLA分型和MHC亲和力预测筛选候选新抗原

开发DNA/RNA、树突状细胞和多肽等不同剂型疫苗

新抗原负荷(TNB)已被证实可作为免疫治疗效果的生物标志物，高TNB患者对PD-1抑制剂反应更好，无进展生存期更长。随着检测技术的进步，源自基因组非编码区的"隐形"新抗原不断被发现，为癌症治疗提供了新的靶点资源。