肿瘤靶点历史沿革 肿瘤相关靶点

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肿瘤靶向治疗的发展历程是医学领域的一场革命,其历史融合了基础科学突破、技术创新和临床转化。以下是肿瘤相关靶点的历史沿革和主要靶点分类:

一、肿瘤靶点发展的历史阶段

1. 早期阶段(20世纪中期)

  • 1950-60年代发现癌症与基因突变相关,如1960年发现的费城染色体揭示了慢性粒细胞白血病(CML)中BCR-ABL融合基因的驱动作用
  • 1924年Otto Warburg发现"Warburg效应"(肿瘤细胞在有氧条件下更倾向于糖酵解)
  • 1948年Sidney Farber发现抗叶酸药物可缓解儿童急性淋巴白血病
  • 2. 概念形成与技术突破(1970-1990年代)

  • 1975年杂交瘤技术问世,使制备特异性抗体成为可能
  • 1983年发现费城染色体上的BCR-ABL融合基因编码异常酪氨酸激酶
  • 1987年确定表皮生长因子受体(EGFR)在非小细胞肺癌中的作用
  • 3. 里程碑药物问世(1990-2000年代初)

  • 1997年首个抗癌单抗利妥昔单抗(抗CD20)获批治疗淋巴瘤
  • 2001年伊马替尼(格列卫)获批用于CML,成为首个成功的小分子靶向药
  • 1998年曲妥珠单抗(赫赛汀)靶向HER2阳性乳腺癌
  • 4. 快速扩张与多样化(2000年代-2010年代)

  • EGFR抑制剂(吉非替尼、厄洛替尼)用于肺癌
  • ALK抑制剂(克唑替尼)针对融合基因
  • PARP抑制剂(奥拉帕利)利用"合成致死"机制治疗BRCA突变肿瘤
  • 5. 创新技术与未来方向(2010年代至今)

  • 抗体偶联药物(ADC)如DS-8201结合抗体精准递送化疗药物
  • 双特异性抗体同时靶向两个抗原
  • 泛癌种靶点如NTRK融合抑制剂拉罗替尼
  • 二、主要肿瘤相关靶点分类

    1. 按分子类型分类

    小分子靶点:

  • 酪氨酸激酶:BCR-ABL、EGFR、HER2、ALK、ROS1等
  • 丝氨酸/苏氨酸激酶:BRAF、MEK等
  • 代谢酶:IDH1/2、DHODH等
  • 大分子靶点:

  • 细胞表面受体:CD20、CD19、HER2、EGFR等
  • 免疫检查点:PD-1、PD-L1、CTLA-4等
  • 血管生成因子:VEGF、VEGFR等
  • 2. 按功能通路分类

    增殖信号通路:

  • EGFR/HER2通路
  • RAS/RAF/MEK/ERK通路
  • PI3K/AKT/mTOR通路
  • 细胞周期调控:

  • CDK4/6
  • Cyclin D1
  • p53
  • 凋亡抵抗通路:

  • Bcl-2家族蛋白
  • IAP家族蛋白
  • p53/MDM2通路
  • 血管生成通路:

  • VEGF/VEGFR
  • Angiopoietin/Tie
  • PDGF/PDGFR
  • 免疫微环境靶点:

  • PD-1/PD-L1
  • CTLA-4
  • LAG-3、TIM-3等新型免疫检查点
  • 三、中国肿瘤靶向药物研发进展

    中国已成为世界第二大医药市场,在肿瘤靶向药物研发方面取得显著进展:

  • 2018-2022年创新药IND申报中约80%为国产
  • 针对EGFR、ALK、ROS1等靶点的药物研发处于国际先进水平
  • 在抗体偶联药物(ADC)领域有多个创新品种进入临床研究
  • 肿瘤靶向治疗已从最初的单一靶点发展到现在的多靶点联合、免疫联合等综合治疗策略,未来随着对肿瘤生物学认识的深入和技术的进步,将会有更多创新靶点被发现和应用。

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