肿瘤靶向治疗的发展历程是医学领域的一场革命，其历史融合了基础科学突破、技术创新和临床转化。以下是肿瘤相关靶点的历史沿革和主要靶点分类：
一、肿瘤靶点发展的历史阶段
1. 早期阶段（20世纪中期）
1950-60年代发现癌症与基因突变相关，如1960年发现的费城染色体揭示了慢性粒细胞白血病(CML)中BCR-ABL融合基因的驱动作用
1924年Otto Warburg发现"Warburg效应"（肿瘤细胞在有氧条件下更倾向于糖酵解）
1948年Sidney Farber发现抗叶酸药物可缓解儿童急性淋巴白血病
2. 概念形成与技术突破（1970-1990年代）
1975年杂交瘤技术问世，使制备特异性抗体成为可能
1983年发现费城染色体上的BCR-ABL融合基因编码异常酪氨酸激酶
1987年确定表皮生长因子受体(EGFR)在非小细胞肺癌中的作用
3. 里程碑药物问世（1990-2000年代初）
1997年首个抗癌单抗利妥昔单抗（抗CD20）获批治疗淋巴瘤
2001年伊马替尼（格列卫）获批用于CML，成为首个成功的小分子靶向药
1998年曲妥珠单抗（赫赛汀）靶向HER2阳性乳腺癌
4. 快速扩张与多样化（2000年代-2010年代）
EGFR抑制剂（吉非替尼、厄洛替尼）用于肺癌
ALK抑制剂（克唑替尼）针对融合基因
PARP抑制剂（奥拉帕利）利用"合成致死"机制治疗BRCA突变肿瘤
5. 创新技术与未来方向（2010年代至今）
抗体偶联药物(ADC)如DS-8201结合抗体精准递送化疗药物
双特异性抗体同时靶向两个抗原
泛癌种靶点如NTRK融合抑制剂拉罗替尼
二、主要肿瘤相关靶点分类
1. 按分子类型分类
小分子靶点：
酪氨酸激酶：BCR-ABL、EGFR、HER2、ALK、ROS1等
丝氨酸/苏氨酸激酶：BRAF、MEK等
代谢酶：IDH1/2、DHODH等
大分子靶点：
细胞表面受体：CD20、CD19、HER2、EGFR等
免疫检查点：PD-1、PD-L1、CTLA-4等
血管生成因子：VEGF、VEGFR等
2. 按功能通路分类
增殖信号通路：
EGFR/HER2通路
RAS/RAF/MEK/ERK通路
PI3K/AKT/mTOR通路
细胞周期调控：
CDK4/6
Cyclin D1
p53
凋亡抵抗通路：
Bcl-2家族蛋白
IAP家族蛋白
p53/MDM2通路
血管生成通路：
VEGF/VEGFR
Angiopoietin/Tie
PDGF/PDGFR
免疫微环境靶点：
PD-1/PD-L1
CTLA-4
LAG-3、TIM-3等新型免疫检查点
三、中国肿瘤靶向药物研发进展
中国已成为世界第二大医药市场，在肿瘤靶向药物研发方面取得显著进展：
2018-2022年创新药IND申报中约80%为国产
针对EGFR、ALK、ROS1等靶点的药物研发处于国际先进水平
在抗体偶联药物(ADC)领域有多个创新品种进入临床研究
肿瘤靶向治疗已从最初的单一靶点发展到现在的多靶点联合、免疫联合等综合治疗策略，未来随着对肿瘤生物学认识的深入和技术的进步，将会有更多创新靶点被发现和应用。
