转变基因肿瘤 肿瘤转移基因

肿瘤转移是癌症治疗失败和患者死亡的主要原因，这一复杂过程涉及多种基因的协同作用。根据功能不同，肿瘤转移相关基因可分为促进转移的基因和抑制转移的基因两大类。

肿瘤转移促进基因

肿瘤转移促进基因是指那些基因改变和表达能够促进或导致肿瘤转移的基因。这类基因主要编码细胞表面受体，其突变或失活会导致细胞粘附能力下降，从而促使肿瘤发生和转移。

mts1基因是最早被发现的转移促进基因之一：

研究发现，mts1基因在正常组织中也有表达，特别是在胚胎组织和富含淋巴细胞的组织(如脾、淋巴结)中。在血液细胞中，单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和T淋巴细胞能够表达mts1，而B淋巴细胞和胸腺细胞则不表达。激活后的巨噬细胞会出现mts1基因表达，而未激活的则不表达。

mts1基因的调控机制较为复杂：

实验证明，通过反义RNA技术抑制mts1基因表达可降低肿瘤细胞的转移潜能，而正义链的过量表达则有助于维持高转移能力。用二甲基亚砜(DMSO)处理后，mts1基因转录减少，细胞株的转移潜能也相应降低。

肿瘤转移抑制基因

与转移促进基因相反，转移抑制基因通过编码蛋白酶抑制促转移蛋白活性，降低癌细胞侵袭和转移能力，其作用主要针对肿瘤转移表型而不直接影响原发肿瘤生长。

nm23基因是最具代表性的转移抑制基因：

nm23蛋白与果蝇发育基因Awd高度同源(77-78%氨基酸序列相同)。Awd基因突变或表达降低会导致果蝇组织器官畸形分化，推测nm23蛋白可能是正常组织发育所必需，其失活或减少可能导致有利于肿瘤转移的紊乱状态。

临床数据显示，nm23表达降低与乳腺癌、肝癌等多种恶性肿瘤的淋巴结转移风险上升相关。nm23-H1通过使KSR的392、434号丝氨酸发生特异性磷酸化，导致克隆形成过程中信号传导减退，从而抑制转移。

KA/1基因是另一个重要的转移抑制基因：

KiSS1基因编码164个氨基酸的蛋白质，具有富集脯氨酸的结构域：

肿瘤转移的分子机制

肿瘤转移是一个多步骤的复杂过程，涉及肿瘤细胞自身特性改变、微环境支持及免疫逃逸等机制。

肿瘤细胞自身特性改变：

肿瘤微环境支持：

转移过程：

1. 侵袭阶段：通过EMT增加侵袭性，进入循环系统成为循环肿瘤细胞(CTCs)

2. 循环阶段：血小板黏附形成"细胞微栓"，减少免疫清除

3. 定植阶段：CTCs定植于"前转移灶"(带有免疫抑制特征的炎性环境)

研究表明，37%的特定基因突变在肺部原发灶和脑转移灶之间存在差异。例如，EGFR的L858R突变患者若脑转移灶仅增加T790M突变，可能无需改变用药策略；但出现新突变时则需重新制定治疗方案。

研究进展

2025年7月研究发现，PPP2R1A基因突变与卵巢透明细胞癌免疫治疗反应性相关。携带该突变的患者在接受抗PD-1/L1与抗CTLA4联合治疗后，生存期显著优于野生型患者。这一发现可能适用于多种肿瘤类型。

另一项研究发现RNA m6A去甲基化酶FTO的K88乙酰化修饰增强了其去甲基化活性，促进MYC、PDGFC等癌基因mRNA的稳定性或翻译效率，从而推动肿瘤恶性进展。破坏这一修饰可完全阻断FTO的促癌功能。

单细胞转录组技术为肿瘤生物标志物研究提供了新思路，能够克服肿瘤克隆异质性和微环境复杂性带来的挑战，实现更精准的疾病分型和个性化治疗。液体活检技术通过检测循环肿瘤细胞(CTCs)、循环肿瘤DNA(ctDNA)和外泌体等生物标志物，为肿瘤转移的早期诊断提供了非侵入性方法。