凉肿瘤和热肿瘤 冷肿瘤变成热肿瘤

冷肿瘤和热肿瘤是近年来肿瘤免疫治疗领域提出的新概念，反映了肿瘤微环境中免疫细胞浸润程度的差异。了解这两种肿瘤类型的特性及转化方法，对于肿瘤治疗策略的选择具有重要意义。

冷肿瘤与热肿瘤的基本概念

冷肿瘤和热肿瘤并非指肿瘤的实际温度，而是描述肿瘤微环境中免疫细胞浸润状态的术语。热肿瘤是指肿瘤周围有大量免疫细胞浸润的状态，这类肿瘤通常对免疫治疗反应良好；而冷肿瘤则指肿瘤周围几乎没有免疫细胞存在的状态，免疫治疗对其基本无效。

这种分类的出现源于免疫治疗的临床观察：有些患者使用PD-1抑制剂等免疫治疗后效果显著，而另一些患者则反应不佳。研究发现，反应良好的患者肿瘤组织中PD-1分子表达较高，且能诱导免疫反应，这类肿瘤被称为"热肿瘤"；而反应差的患者肿瘤则缺乏这些特征，被称为"冷肿瘤"。

冷肿瘤转化为热肿瘤的意义

将冷肿瘤转化为热肿瘤是当前肿瘤治疗研究的重要方向，因为这种转化能使原本对免疫治疗无效的肿瘤变得敏感，显著提高治疗效果。研究表明，通过特定方法实现这种转化后，肿瘤药物的有效率可以明显提升，甚至使一些原本无法手术的肿瘤变得可切除。

例如，在癌治疗中，通过"绿色治疗"（超声波高度聚焦）结合外敷药物刺激，可以促使机体免疫细胞向肿瘤部位聚集，将冷肿瘤转变为热肿瘤，使原本无效的药物变得有效。类似地，放疗联合免疫治疗也能实现冷肿瘤向热肿瘤的转化，提高肿瘤消失率。

冷肿瘤转化为热肿瘤的主要方法

1. 免疫检查点抑制剂联合治疗

免疫检查点抑制剂(如PD-1/PD-L1抑制剂)是转化冷肿瘤的重要工具。信达生物研发的IBI363(PD-1/IL-2α偏向双特异性抗体融合蛋白)就是针对冷肿瘤和免疫耐药患者的新一代IO疗法，通过PD-1+细胞因子双免疫激活机制，在冷肿瘤治疗中表现出非凡潜力。临床数据显示，该药物能使"冷"肿瘤转变为"热"肿瘤，在黑色素瘤、肺癌、肠癌等多种癌症中观察到显著响应。

2. 放疗与免疫治疗联合

放疗联合PD-1免疫治疗是另一种有效策略。研究表明，在局部晚期直肠癌治疗中，传统放化疗联合PD-1抑制剂可显著提高病理完全缓解率(pCR)，实现冷肿瘤向热肿瘤的转化。放疗能诱导肿瘤细胞死亡并释放抗原，而PD-1抑制剂则解除对T细胞的抑制，两者协同增强免疫系统对肿瘤的清除能力。

3. 物理治疗方法

一些物理治疗方法也能促进冷热转化。冷冻消融技术通过低温(-190°C)和高温(90°C)交替作用杀死肿瘤细胞，同时破坏的肿瘤细胞释放抗原刺激免疫系统，产生免疫治疗作用。超声波高度聚焦的"绿色治疗"同样能刺激免疫细胞向肿瘤聚集，实现冷热转化。

4. 靶向治疗与代谢调节

抗血管生成靶向治疗可以通过改变肿瘤微环境，使冷肿瘤变为热肿瘤。调节肿瘤细胞和免疫细胞的代谢途径也能改善免疫细胞的抗肿瘤活性，如抑制肿瘤细胞的糖酵解途径可减少其能量供应，同时增强免疫细胞的代谢能力。

5. 多策略联合应用

最有效的转化策略往往是多种方法的联合应用。这包括免疫检查点抑制剂与放疗或化疗的联合使用，以及结合癌症疫苗、细胞疗法、肿瘤微环境靶向治疗等多种手段。例如，CAR-T细胞疗法通过改造患者的T细胞使其更有效识别和杀死肿瘤细胞，可作为联合策略的一部分。

临床应用与前景展望

冷肿瘤向热肿瘤的转化策略已在多种癌症治疗中取得进展。除前述的直肠癌、癌外，在黑色素瘤、肺癌、肠癌等领域的临床研究也显示出良好前景。信达生物的IBI363作为新一代IO疗法的代表，有望成为下一个PD-1级肿瘤免疫治疗基石产品，重新定义肿瘤免疫治疗格局。

未来研究将更深入肿瘤免疫微环境，开发新的转化靶点和联合策略。随着时空分辨多组学测序等新技术的应用，科学家们能更精确肿瘤微环境，为解决肿瘤异质性和耐药性提供新思路。这些进展将为冷肿瘤患者带来更多治疗希望。