肿瘤TAMS与肿瘤治疗综述
肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-Associated Macrophages, TAMs)是肿瘤微环境(TME)中最丰富的免疫细胞群之一，在肿瘤的发生、发展、转移和治疗抵抗中发挥着关键作用。近年来，随着对TAMs认识的深入，靶向TAMs的肿瘤治疗策略已成为研究热点。将从TAMs的生物学特性、促肿瘤机制及靶向治疗策略三个方面进行综述。
一、TAMs的生物学特性与异质性
TAMs是肿瘤微环境中复杂而异质的细胞群，具有高度的可塑性。传统上，巨噬细胞被简化为M1(促炎/抗肿瘤)和M2(抗炎/促肿瘤)两种极化状态，但研究表明TAMs的表型谱更为复杂。
单细胞RNA测序技术揭示了TAMs存在多种亚型，如IFN-TAMs、Reg-TAMs、Inflam-TAMs、LA-TAMs、Angio-TAMs等，它们在不同癌症类型中具有不同的基因表达特征和功能。这些亚型具有不同的代谢模式，如Angio-TAMs高表达缺氧相关代谢基因，IFN-TAMs表达色氨酸分解代谢基因，Reg-TAMs在小鼠模型中高表达氧化磷酸化相关基因。
TAMs主要有两个来源：一是中的单核细胞，它们会被趋化因子吸引到肿瘤部位后分化；二是组织中原有的驻留巨噬细胞。在肿瘤微环境中，TAMs通常表现出M2样表型，通过分泌IL-10、TGF-β等抗炎因子促进肿瘤进展。
二、TAMs促进肿瘤发展的机制
TAMs通过多种机制参与肿瘤的发生发展，主要包括以下几个方面：
1. 促进肿瘤生长和免疫抑制
TAMs能够分泌多种细胞因子和趋化因子，如IL-10、TGF-β等，抑制CD8+ T细胞等效应免疫细胞的功能，创造免疫抑制性微环境。在临床前模型中，肿瘤浸润免疫细胞上的PD-L1表达与抗PD-1/PD-L1抗体的反应有关，而TAMs是PD-L1的重要表达者。TAMs还能通过表达TIM4等分子抑制CD8+ T细胞反应，导致免疫检查点阻断剂(ICB)的耐药性。
2. 增强治疗抵抗性
TAMs可通过多种途径增强肿瘤细胞对化疗、放疗和靶向治疗的抵抗性。例如，TAMs分泌的因子能够激活肿瘤细胞中的生存信号通路；通过代谢重编程(如增加糖酵解)支持肿瘤细胞在治疗压力下的存活；还能通过分泌组织蛋白酶B等蛋白水解酶促进肿瘤转移。在乳腺癌中，TAMs的葡萄糖代谢重编程与化疗抵抗密切相关。
3. 促进血管生成和转移
TAMs是肿瘤血管生成的重要调节者，通过分泌VEGF、MMPs等因子促进新生血管形成，为肿瘤提供营养支持。TAMs还能通过分泌趋化因子和蛋白水解酶，促进肿瘤细胞的侵袭和远处转移。研究表明，乳酸代谢可通过修饰组蛋白影响ACAT2蛋白表达，推动M2型TAMs形成，进而促进肿瘤转移。
4. 代谢调控
TAMs的代谢重编程是其发挥促肿瘤功能的关键。M1型巨噬细胞主要依赖糖酵解，而M2型则更多利用氧化磷酸化和脂肪酸氧化。在肿瘤微环境中，高乳酸条件可支持MHCⅡlo TAMs亚群的氧化代谢，增强其T细胞抑制能力。谷氨酰胺代谢对TAMs极化也有重要影响，阻断谷氨酰胺代谢可增强巨噬细胞活化，抑制肿瘤生长。
三、靶向TAMs的肿瘤治疗策略
基于对TAMs促肿瘤机制的理解，目前已开发出多种靶向TAMs的治疗策略：
1. 清除或减少TAMs数量
某些化疗药物如曲贝替定(Trabectedin)可通过TRAIL依赖的凋亡通路选择性耗尽TAMs，达到抗肿瘤效果。吉西他滨和5-氟尿嘧啶等药物可以逆转TAM极化，提高治疗应答率。靶向CSF1/CSF1R信号通路可抑制单核细胞向肿瘤部位的募集，减少TAMs数量。
2. 重编程TAMs极化
将促肿瘤的M2型TAMs重编程为抗肿瘤的M1型是极具前景的策略。研究发现，锌指E盒结合同源盒2(ZEB2)是将TAMs重编程为促肿瘤表型的关键调控因子，靶向ZEB2展现出抗肿瘤活性。铁死亡诱导剂可促进M2向M1转化，如APOC1抑制通过铁死亡途径促进M2转化为M1巨噬细胞并增强抗PD-1治疗效果。调节腺苷信号通路也是改变TAMs极化的潜在方法。
3. 靶向TAMs代谢
干预TAMs的代谢过程可改变其功能。例如，阻断谷氨酰胺代谢可使TAMs转化为效应抗原呈递细胞，发挥抗肿瘤作用。调节乳酸代谢或靶向糖酵解关键酶也能影响TAMs极化状态。纳米材料通过调节STAT和NF-κB信号通路促进M2向M1转变，如人血清白蛋白-金(III)硫脲复合物通过增加ROS生成促进M1型极化。
4. 联合免疫治疗
TAMs靶向治疗与现有免疫疗法联合具有协同效应。例如，抗TIM4抗体可阻断TAMs介导的CD8+ T细胞抑制，增强ICB在胸膜和腹膜腔肿瘤中的疗效。在肝癌中，促进TAMs向M1极化与PD-1抑制剂联用可显著增强抗肿瘤效果。某些靶向抗体药物如利妥昔单抗、曲妥珠单抗的抗肿瘤活性部分依赖于TAMs介导的肿瘤细胞杀伤。
四、挑战与展望
尽管靶向TAMs的肿瘤治疗取得了一定进展，但仍面临诸多挑战。TAMs的高度异质性使得单一靶向策略可能效果有限，需要开发针对不同亚型的精准治疗方法。TAMs与肿瘤细胞及其他免疫细胞的复杂相互作用网络尚未完全阐明。如何平衡治疗效果与安全性也是重要考量，过度激活M1型反应可能导致严重炎症。
未来研究方向包括：(1)利用单细胞和空间组学技术进一步TAMs异质性；(2)开发更精准的TAMs靶向递送系统，如纳米材料；(3)TAMs代谢调控的新靶点；(4)优化联合治疗策略，尤其是与免疫检查点抑制剂的组合。随着对TAMs生物学认识的深入，靶向TAMs的治疗有望成为肿瘤综合治疗的重要组成部分。