1. 药物转运障碍
药物外排增加：肿瘤细胞通过过度表达ABC转运蛋白家族（如MDR1、BCRP）将药物泵出细胞，降低细胞内药物浓度。
药物摄取减少：转运蛋白（如溶质载体SLCs）功能异常导致药物摄入不足，影响疗效。
2. 药物代谢与活化异常
药物灭活：肿瘤细胞通过代谢酶（如脱氧胞苷激酶、谷胱甘肽-S-转移酶）加速药物分解或失活。
活化障碍：部分前药需代谢活化，若相关酶缺失或活性降低，则无法转化为有效形式。
3. 靶点改变
靶酶突变或数量变化：药物靶点（如EGFR、RAS）的基因突变或表达量改变，导致药物结合能力下降。
信号通路重塑：肿瘤细胞激活替代通路（如MAPK通路）绕过药物抑制。
4. DNA修复增强
肿瘤细胞通过上调DNA损伤修复机制（如乳酸化修饰增强修复能力）抵抗化疗或放疗造成的DNA损伤。
5. 物理屏障形成
胶原蛋白屏障：如非小细胞肺癌中，COL3A1和COL6A1形成双重屏障，阻挡T细胞浸润和杀伤。
血脑屏障：限制药物进入中枢神经系统，导致局部治疗失败。
6. 肿瘤微环境调控
免疫抑制微环境：招募免疫抑制细胞（如MDSC）、上调免疫检查点（如PD-L1、TIM-3）抑制T细胞功能。
代谢重编程：肿瘤细胞通过糖酵解、脂肪酸代谢等改变适应药物压力。
7. 肿瘤干细胞与异质性
肿瘤干细胞具有天然耐药性，且肿瘤内部异质性导致部分细胞对药物不敏感。
8. 多药耐药（MDR）
肿瘤细胞对多种结构、机制不同的药物同时耐药，常与ABC转运蛋白过表达相关。
应对策略
联合治疗：多靶点药物组合（如化疗+免疫治疗）可减少耐药发生。
个性化治疗：基于基因检测选择针对性方案。
新型技术：如AI多模态分析鉴定耐药关键因素（如三阴性乳腺癌中抗原呈递肥大细胞）。
以上机制可能单独或共同作用，导致治疗失败。研究需结合临床与基础科学，开发针对性干预策略。
