肿瘤学肿瘤免疫学(肿瘤免疫学研究进展)

肿瘤免疫学是研究肿瘤抗原性、机体免疫功能与肿瘤发生发展相互关系的重要学科，近年来在基础理论和临床应用方面都取得了突破性进展。将系统梳理肿瘤免疫学的发展历程、核心机制、诊断治疗技术及研究方向，帮助读者全面了解这一领域的研究现状与未来趋势。

肿瘤免疫学概述与发展历程

肿瘤免疫学(tumor immunology)是利用免疫学理论和方法，研究肿瘤抗原性、机体免疫功能与肿瘤发生发展相互关系的科学，主要关注机体对肿瘤的免疫应答及其抗肿瘤免疫机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治。这一学科起源于20世纪初科学家对肿瘤细胞可能存在特殊抗原成分的设想，但直到20世纪50年代发现肿瘤特异移植抗原后，免疫学在肿瘤诊疗中的应用才真正受到重视。

肿瘤免疫学的发展经历了几个关键阶段：20世纪60年代通过大量体外实验证实了肿瘤患者淋巴细胞、巨噬细胞和细胞毒抗体的抗肿瘤效应；60年代末提出的"免疫监视"概念为理论体系建立奠定了基础；70年代单克隆抗体技术推动了诊断治疗进步；80年代中后期分子生物学与免疫学的交叉融合使人们对肿瘤抗原性质、呈递过程和抗肿瘤机制有了全新认识。2018年出版的《肿瘤免疫学研究进展》系统整合了基础理论与临床应用，成为高等医学院校的重要教材。

肿瘤免疫学的核心理论认为，生物细胞在正常分裂增殖过程中具有一定变异率，但恶变细胞会表现出与原正常细胞不同的新抗原，从而引起机体免疫应答。这种应答包括免疫监视(immune surveillance)和免疫排斥两种机制，是机体对肿瘤具备的非特异性免疫和特异性免疫的总和。值得注意的是，不同肿瘤的抗原性存在显著差异：体内自发性肿瘤抗原性较弱，化学致癌物质诱发的肿瘤抗原性中等，而病毒诱发的实验性肿瘤抗原性最强。

肿瘤抗原与免疫应答机制

肿瘤抗原是肿瘤免疫学研究的核心内容之一，可分为两大类：肿瘤特异性抗原(只存在于某种肿瘤细胞表面)和肿瘤相关抗原(在正常细胞微量表达而在肿瘤细胞明显增高)。研究表明，病毒诱发的恶变细胞具有病毒决定的共同抗原决定簇，化学物质诱发的肿瘤则具有组织特异性抗原，而某些肿瘤还表达胚胎时期存在的共同分化抗原(如肝癌的甲胎蛋白和肠癌的癌胚抗原)。

机体对肿瘤的免疫应答包括细胞免疫和体液免疫两个主要方面。细胞免疫作为特异性免疫应答的主要形式，对抗原性较强的实体肿瘤细胞产生作用；而体液免疫则作为非特异性免疫应答，通过循环抗体等机制针对抗原性较弱、游离状态的肿瘤细胞发挥作用。这一过程涉及肿瘤抗原释放和呈递、免疫细胞激活、效应细胞杀伤肿瘤细胞等多个环节：首先肿瘤细胞释放抗原，由树突状细胞等抗原呈递细胞处理并呈递给T细胞；随后T细胞被激活增殖，通过细胞毒性作用杀伤肿瘤。

肿瘤微环境(TME)在免疫应答中扮演关键角色，它是由高度异质性的癌细胞和免疫细胞、基质细胞、血管/淋巴管、神经末梢及细胞外基质组成的复杂生态系统。特别是肿瘤免疫微环境(TIME)，由免疫系统不同细胞组及其相互作用构成，在癌症发生、进展和治疗反应过程中发挥核心作用。近期研究发现，树突状细胞在组织间隙迁移过程中会被肿瘤微环境抑制，而Pde5/cGMP信号轴调控这一过程，使用Pde5抑制剂西地那非可恢复树突状细胞迁移能力并激活T细胞免疫反应，这为肿瘤免疫治疗提供了新策略。

肿瘤免疫逃逸机制与应对策略

尽管机体具有免疫监视机制，肿瘤细胞仍能通过多种途径逃避免疫攻击。肿瘤免疫逃逸机制涉及多个环节：(1)免疫选择抗原性强的肿瘤细胞被消灭，抗原性弱的得以增殖；(2)抗原调变肿瘤细胞表面抗原减少或丢失；(3)诱导免疫抑制持续弱抗原刺激诱发免疫耐受；(4)封闭因子作用包括封闭抗体、游离抗原和抗原-抗体复合物干扰免疫攻击。

肿瘤微环境中的免疫抑制是逃逸的关键因素。2025年西湖大学周挺团队在《Nature》发表的重要研究揭示了树突状细胞迁移被抑制的新机制，发现Pde5/cGMP信号轴调控DC迁移能力，并提出利用Pde5抑制剂西地那非恢复DC功能的新型治疗策略。这项研究意外发现了西地那非(万艾可)的免疫学机制，为老药新用提供了理论基础。

另一重要进展是对瘤内微生物群作用的认识。研究表明肿瘤微环境内微生物群落能影响肿瘤进展及与宿主免疫系统的相互作用，这些微生物可能促进或抑制肿瘤生长。深入了解肿瘤特异性微生物群特征及功能，可能为肿瘤治疗带来革命性突破，目前已有研究结合瘤内微生物靶向疗法与免疫治疗以提升疗效的新策略。

肿瘤免疫诊断与治疗技术进展

肿瘤免疫诊断主要通过检测肿瘤标志物实现，包括生化技术和免疫学技术的应用。2025年临床实践中的一大进步是多种免疫治疗药物被纳入医保范围，如HER2靶向药物Trastuzumab Deruxtecan(8201)和曲妥珠单抗/帕妥珠单抗的皮下制剂，显著减轻了患者经济负担并提高了用药便利性。

肿瘤免疫治疗主要包括以下几大类：

值得注意的是，mRNA疫苗技术、个性化新抗原疫苗与PD-1抑制剂的联合应用等新兴策略在临床试验中已取得初步成功。免疫治疗仍面临诸多挑战，如PD-1抑制剂单药治疗的总体泛癌缓解率仅20%，其低响应率机制尚不完全清楚。抗原选择困难和免疫抑制微环境的克服是当前技术难点。

未来研究方向与展望

肿瘤免疫学未来研究将聚焦于以下几个前沿方向：

1. 肿瘤微环境：单细胞和空间转录组学等技术将更广泛应用于STIE(系统性肿瘤免疫环境)和TIME研究，揭示免疫细胞与肿瘤细胞相互作用的时空动态。

2. 联合治疗策略优化：如溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂的组合，或靶向瘤内微生物群与免疫治疗的联合方案。

3. 创新技术应用：包括人工智能辅助的新抗原预测、CRISPR基因编辑技术改造免疫细胞等。

4. 转化医学研究：加快基础研究发现向临床应用的转化，如西湖大学发现的西地那非免疫调节作用。

5. 个体化治疗推进：基于肿瘤突变负荷(TMB)和微卫星不稳定性(MSI)等生物标志物的精准免疫治疗。

随着对肿瘤抗原呈递、免疫逃逸机制和微环境调控认识的深入，肿瘤免疫学正从基础研究快速向临床实践转化。2025年的进展显示，通过多学科交叉融合和创新技术应用，肿瘤免疫治疗有望突破当前瓶颈，为更多癌症患者带来长期生存获益。未来需要进一步解决免疫治疗耐药性、毒性管理及疗效预测等关键问题，最终实现肿瘤免疫治疗的精准化和个体化。