1. 免疫细胞功能抑制
T细胞衰竭：缺氧条件下持续抗原刺激会加速T细胞线粒体应激，导致活性氧(ROS)积累和功能衰竭，表现为IFN-γ分泌减少和杀伤能力下降。HIF-1α在缺氧时成为诱导IFN-γ的关键调节因子，其缺失会显著削弱T细胞的抗肿瘤活性。
NK细胞毒性减弱：缺氧通过稳定HIF-1α抑制NK细胞的穿孔素/颗粒酶释放能力，同时肿瘤细胞上调PD-L1和HLA-E分子进一步逃逸NK细胞监视。
γδ T细胞凋亡增加：脑瘤低氧环境中γδ T细胞高表达促凋亡基因Bax，其浸润减少且功能受抑制。
2. 免疫抑制性细胞募集
巨噬细胞极化：缺氧促使巨噬细胞向M2型（促肿瘤表型）转化，分泌IL-10等抗炎因子，同时降低抗原呈递能力。但研究发现部分低氧巨噬细胞可通过NF-κB/TET2通路增强促炎特性，这一现象具有肿瘤类型特异性。
MDSC扩增：缺氧微环境富集髓源性抑制细胞(MDSC)，通过精氨酸酶等机制抑制T细胞和NK细胞功能。
3. 代谢重编程与信号通路激活
糖酵解主导：缺氧诱导HIF-1α稳定，推动免疫细胞转向糖酵解代谢，削弱氧化磷酸化产生的抗肿瘤效应分子。
免疫检查点上调：缺氧通过HIF-1α促进PD-L1、CTLA-4等抑制性分子表达，形成免疫逃逸。
表观遗传修饰：低氧通过TET2介导的DNA去甲基化改变免疫相关基因表达谱。
4. 临床治疗启示
靶向HIF-1α或联合免疫检查点抑制剂可逆转缺氧相关免疫抑制。
调节肿瘤血管正常化（如抗血管生成药物）可能改善氧供，恢复免疫细胞功能。
这一过程体现了肿瘤微环境中缺氧与免疫系统的动态博弈，也为联合治疗策略提供了分子基础。
