肿瘤相关高内皮微静脉
肿瘤相关高内皮微静脉(Tumor-associated high endothelial venules, TA-HEVs)是近年来肿瘤免疫治疗研究中的重要发现，这种特殊血管结构在肿瘤微环境中扮演着关键角色，为肿瘤治疗提供了新的思路和靶点。
TA-HEVs的定义与特征
TA-HEVs是在恶性肿瘤中发现的一种特殊血管结构，其表型类似于次级淋巴器官(SLO)中的高内皮微静脉(HEVs)。HEVs正常情况下存在于淋巴结、小肠Peyer's小结、扁桃体、阑尾等次级淋巴器官中，主要负责引导淋巴细胞归巢，即将淋巴细胞募集后输送到淋巴组织或免疫器官。
TA-HEVs具有以下典型特征：
TA-HEVs的形成机制
TA-HEVs的形成受多种信号通路调控，主要包括：
1. 淋巴毒素通路：在次级淋巴器官中，HEVs主要受淋巴毒素-α1β2配体(LT-α1β2)/淋巴毒素β受体(LTβR)通路调控。淋巴组织诱导细胞(LTi)诱导淋巴组织者细胞(LTo)表达多种黏附分子并产生趋化因子，促进向HEVs内皮细胞分化。
2. 细胞因子调控：IL-17与LT-α1β2/LTβR信号通路共同作用产生多种趋化因子，诱导淋巴细胞上LT-α和LT-β2表达。IL-36γ可通过上调VCAM-1和ICAM-1的表达，增强HEVs募集淋巴细胞的能力。
3. 干扰素响应：研究发现鼻咽癌中存在干扰素响应型HEVs(IFN-HEVs)亚群，通过分泌趋化因子CXCL9调控淋巴结构形成。
在肿瘤微环境中，这些机制被异常激活，导致HEVs样结构在非淋巴组织中形成，即TA-HEVs。
TA-HEVs在肿瘤免疫中的作用
TA-HEVs在肿瘤免疫微环境中发挥着多重重要作用：
1. 促进淋巴细胞浸润
TA-HEVs是淋巴细胞进入肿瘤的主要通道，介导CD8+T细胞、CD4+T细胞和B细胞等免疫细胞向肿瘤组织的浸润。研究表明，MECA-79+TA-HEVs的密度与CD3+、CD8+T细胞和CD20+B细胞的密度呈正相关。
2. 支持淋巴结构形成
TA-HEVs通常存在于淋巴样结构(TLS)中，尤其是含有高密度T细胞和成熟树突状细胞的区域。TA-HEVs与TLS在空间上共定位，在抗肿瘤免疫中发挥协同作用。
3. 影响免疫治疗响应
临床研究发现，TA-HEVs高密度的患者对免疫检查点阻断治疗(如PD-1/CTLA-4联合治疗)的响应更好，生存期显著延长。免疫治疗可增加TA-HEVs密度，进而增强T细胞浸润，形成正反馈环路。
4. 作为预后标志物
在多种癌症(如乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌、肝内胆管癌等)中，高密度TA-HEVs与良好的临床预后相关，可作为潜在的预后生物标志物。
TA-HEVs在肿瘤治疗中的应用前景
基于TA-HEVs在肿瘤免疫中的关键作用，目前已经发展出多种治疗策略：
1. 免疫检查点抑制剂联合治疗：PD-1单抗与CTLA-4单抗联用时，TA-HEVs高密度患者的生存获益更加显著。研究表明联合治疗比单药更能增加TA-HEVs密度和T细胞浸润。
2. 抗血管生成治疗联合免疫治疗：抗血管生成疗法可通过诱导TA-HEVs改善治疗效果。血管正常化治疗与免疫治疗的结合具有协同效应。
3. 靶向TA-HEVs的纳米治疗：如MECA-79-紫杉醇-纳米颗粒靶向系统，可特异性作用于TA-HEVs，提高治疗效果。
4. TA-HEVs诱导剂：研究发现某些纳米制剂可通过促进HEV生成和上调淋巴细胞趋化因子，增加瘤内效应T细胞的募集和浸润。
不同肿瘤中TA-HEVs的研究进展
1. 乳腺癌和黑色素瘤
早期研究发现，在这两种肿瘤中TA-HEVs密度与良好的临床预后相关，且能预测免疫治疗响应。
2. 结直肠癌
研究表明，结直肠癌中TLS和TA-HEVs与患者良好预后相关。TLS中的HEV可独特性地介导淋巴细胞归巢并促进TLS形成。
3. 肝内胆管癌
研究发现HEV是切除的肝内胆管癌患者中的预后免疫相关生物标志物。肿瘤内HEV可以与淋巴细胞合作，帮助它们穿越内皮屏障。
4. 鼻咽癌
研究发现干扰素响应型HEVs(IFN-HEVs)亚群，通过CXCL9调控TLS形成，影响免疫治疗敏感性。
5. 胶质母细胞瘤
研究表明通过诱导HEV生成和上调淋巴细胞趋化因子，可促进瘤内效应T细胞浸润，提高对免疫治疗的响应。
挑战与未来方向
尽管TA-HEVs研究取得重要进展，但仍面临诸多挑战：
1. TA-HEVs异质性机制尚未完全阐明，不同肿瘤类型可能存在差异
2. 如何精确调控TA-HEVs形成和功能的分子机制仍需
3. 现有治疗策略的转化应用和临床验证需要更多研究
未来研究方向包括：
TA-HEVs研究为肿瘤免疫治疗提供了新的视角和靶点，随着对其机制认识的深入和靶向技术的发展，TA-HEVs有望成为肿瘤治疗的重要突破口。