肿瘤微环境(Tumor Microenvironment, TME)是指肿瘤细胞周围的复杂生态系统，包括各种免疫细胞、基质细胞、血管、信号分子和细胞外基质等成分。在这个环境中，活性氧(ROS)扮演着至关重要的角色，而研究TME的各种模型也成为了癌症研究的重要工具。
肿瘤微环境中ROS的意义与作用
活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)是生物系统中短暂存在但必不可少的重要物质，包括超氧阴离子(O2)、过氧化氢(HO)等高度反应性分子。在肿瘤微环境中，ROS表现出复杂的"双刃剑"特性：
1. ROS的双重角色
促肿瘤作用：低水平ROS会激活NF-κB、MAPKs、STAT3等信号通路，促进肿瘤细胞增殖、血管生成和转移。肿瘤细胞常通过代谢重编程(如Warburg效应)维持适度的ROS水平以支持其快速生长。
抗肿瘤作用：超过一定阈值的高水平ROS可诱导多种形式的调节性细胞死亡(RCD)，包括凋亡、自噬等，成为抑制肿瘤的潜在靶点。研究表明，精密调控ROS水平可使其成为诱导肿瘤细胞死亡的"武器"。
2. ROS对肿瘤微环境的调控
ROS通过多种机制影响TME：
免疫调节：TME中的ROS水平会影响免疫细胞功能，如促进肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)向M2型(促肿瘤型)极化，抑制效应T细胞活性，导致免疫逃逸。
代谢影响：肿瘤细胞旺盛的代谢需求导致TME呈现乏氧、酸性、高ROS等特征，这些恶劣环境又进一步影响免疫细胞活性和治疗效果。
细胞间通讯：ROS(特别是HO)可作为信号分子在细胞间传递，形成浓度梯度，引导肿瘤细胞迁移和侵袭。
3. ROS靶向治疗策略
基于ROS在TME中的关键作用，目前已发展出多种治疗策略：
ROS放大器：如山东大学开发的UCNPsCu-Cys-GOx纳米系统，可在TME中通过酶促级联反应特异性激活，增加ROS生成同时消耗谷胱甘肽(GSH)，实现饥饿/化学动力学/免疫联合治疗。
代谢干预：靶向线粒体电子传递链或NADPH氧化酶(NOXs)等ROS主要来源，调节细胞内氧化还原平衡。
纳米药物：如范德堡大学研发的FQ-CA-NPs纳米颗粒，利用TME中高ROS特性实现药物的精准释放。
肿瘤微环境研究模型
为了深入研究TME及其中的ROS动态，科学家们开发了多种模型系统：
1. 传统模型及其局限性
二维(2D)细胞培养：简单易行但过于简化，无法模拟TME的复杂细胞互作和三维结构。
动物模型：虽然能反映整体生理环境，但存在种属差异、成本高且难以实时观察等局限。
2. 三维(3D)肿瘤微环境模型
近年来，3D模型成为研究热点，能更好模拟TME的关键特征：
细胞球(spheroid)模型：通过培养肿瘤细胞聚集形成微型肿瘤，可研究ROS梯度分布及其对细胞迁移的影响。吴聪颖课题组利用3D肿瘤细胞球结合RoGFP探针，首次揭示了肿瘤边缘存在向外升高的ROS浓度梯度。
器官芯片：微流控技术构建的仿生系统，可模拟TME的机械特性和物质交换，用于研究ROS对血管生成和免疫浸润的影响。
类器官：由患者肿瘤组织衍生的3D培养物，保留原发肿瘤的异质性和微环境特征，适合研究个体化治疗反应。
3. 先进技术整合模型
纳米传感器整合模型：将ROS敏感型纳米材料(如苯基硼酸频那醇酯共轭聚合物)与3D模型结合，实现ROS的实时监测和响应性药物释放。
多组学分析模型：结合单细胞测序、空间转录组等技术，ROS调控的基因表达网络和细胞间通讯。
免疫共培养系统：在3D模型中引入免疫细胞，研究ROS对免疫-肿瘤互作的影响，如检查点抑制剂疗效预测。
研究展望与挑战
肿瘤微环境ROS研究仍面临多项挑战：
1. 动态监测技术：开发更高时空分辨率的ROS成像方法，以捕捉TME中ROS的瞬时变化。
2. 个体化模型：建立反映患者间异质性的模型，指导精准医疗。
3. 微环境复杂性：现有模型仍难以完全模拟人体TME的缺氧、酸性、机械压力等多因素交织的复杂环境。
4. 转化应用：如何将基础研究发现转化为临床可用的ROS调控策略，如优化纳米药物的靶向性和安全性。
随着空间转录组学、人工智能等技术的进步，未来对TME中ROS的理解将更加深入，为癌症治疗提供更多突破性策略。中山大学黄蓬团队等的综述指出，ROS靶向治疗已成为癌症研究的前沿领域，其与免疫治疗、代谢调控的结合尤其值得关注。
