一、转录调控异常的关键因素
1. 转录因子Sp1的激活
研究发现转录因子Sp1能结合GSDME启动子区域（-36~-28区），激活该基因表达，促进细胞焦亡。Sp1敲低或药物抑制可降低GSDME表达，增强肿瘤细胞对化疗药物的抵抗。
Sp1的调控与STAT3通路协同，并与DNA甲基化拮抗，形成复杂的转录网络。
2. 端粒酶活性升高
端粒酶在肿瘤细胞中被重新激活，通过延长端粒维持染色体稳定性，促进无限增殖。正常组织中其活性受严格调控，仅在造血细胞、干细胞中可检测到。
端粒酶由RNA和催化蛋白组成，其高表达与肿瘤恶性转化相关，是抗衰老研究的重点方向之一。
3. 逆转录酶（RT酶）的作用
LINE-1编码的逆转录酶在肿瘤中异常表达，通过形成RNA:DNA杂交分子干扰miRNA生成，影响全局转录组，促进细胞转化。
抑制RT酶可减少癌细胞增殖，临床试验已非核苷RT抑制剂（如依非韦伦）的应用。
二、表观遗传调控的影响
1. DNA甲基化与转录抑制
启动子高甲基化可沉默肿瘤抑制基因（如PTEN、p53），而整体基因组低甲基化导致基因组不稳定。
甲基化模式改变是肿瘤早期，可能驱动信号通路异常和克隆扩增。
2. 组蛋白修饰与染色质重塑
乙酰化、磷酸化等修饰调控肿瘤抑制蛋白（如Egr1、p73）的功能，影响凋亡和转移抑制。
增强子异常激活通过染色质修饰因子（如MHC I）参与免疫逃逸，影响治疗效果。
三、临床意义与治疗靶点
1. 诊断与预后标志物
端粒酶活性、Sp1/GSDME通路或RT酶水平可作为肿瘤侵袭性和治疗反应的生物标志物。
ctDNA检测通过分析肿瘤特异性突变，实现无创动态监测。
2. 潜在治疗策略
靶向转录因子（如Sp1抑制剂）或表观遗传修饰酶（如甲基转移酶抑制剂）。
联合免疫治疗（如PD-1抑制剂）与表观遗传调控药物可能克服耐药性。
四、技术进展
单细胞转录组测序可肿瘤异质性，识别特定基因阳性的细胞亚群（如MMP1+细胞），为精准治疗提供依据。
