副肿瘤性神经综合症指南
副肿瘤性神经综合征(Paraneoplastic Neurologic Syndrome, PNS)是由恶性肿瘤通过免疫介导机制引起的一组神经系统疾病，其症状并非由肿瘤直接浸润或转移造成。这类综合征临床表现多样，诊断复杂，且常先于原发肿瘤被发现，对早期识别和治疗提出了挑战。本指南将系统介绍PNS的诊断标准、临床表现、发病机制和治疗策略。
定义与流行病学
副肿瘤性神经综合征是指恶性肿瘤通过远隔效应引起的神经系统功能障碍，其机制主要是免疫介导的交叉反应。正常情况下仅在神经系统表达的抗原在肿瘤组织中异常表达，免疫系统将其识别为外来抗原而产生免疫反应，这种反应既作用于肿瘤组织，也攻击表达相同抗原的神经元。
流行病学数据显示，PNS在肿瘤患者中的发病率不足1%，每300例肿瘤患者中约有1例出现PNS。基于人群的发病率约为1.6-8.9/10万，差异可能与漏诊和漏报有关。PNS最常见于小细胞肺癌(约占50%)、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌和淋巴瘤患者。
发病机制
当前研究已明确PNS主要与免疫异常有关，即"免疫交叉反应"理论：
1. 分子模拟机制：肿瘤细胞表达与神经系统相似的抗原(如Hu、Yo等)，诱导产生的抗体同时攻击肿瘤和神经系统。例如，Lambert-Eaton肌无力综合征患者中，IgG抗体既与小细胞肺癌细胞的钙通道结合，也与神经肌肉接头处的钙通道反应。
2. 抗体介导的损伤：根据抗体靶点位置不同分为两类：
3. 细胞因子作用：肿瘤产生的白细胞介素-1和肿瘤坏死因子等可造成肌肉萎缩和无力。
值得注意的是，并非所有PNS患者都能检测到相关抗体，说明可能存在其他尚未阐明的机制。
临床表现与分类
PNS可累及神经系统的任何部位，包括中枢神经系统、周围神经系统、神经肌肉接头和肌肉等，临床表现多样且常重叠出现。
高风险表型(原"经典型"PNS)
这些综合征与肿瘤的关联性非常强(>80%)，其抗体针对的靶抗原位于细胞内：
1. 脑脊髓炎(EM)：表现为多部位神经功能障碍，常伴周围神经受累。与Hu抗体、CV2/CRMP5抗体阳性的小细胞肺癌相关。
2. 边缘性脑炎(LE)：亚急性起病的近记忆下降、癫痫发作和精神行为异常。相关抗体包括Hu、Ma2、AMPAR和GABABR等。
3. 快速进行性小脑综合征：患者在3个月内迅速发展为严重小脑症状(步态共济失调、构音障碍等)，常伴脑干受累。与Yo、Hu、Tr抗体相关。
4. 斜视眼阵挛-肌阵挛(OMS)：表现为不自主的眼球多向扫视运动和躯干/肢体肌阵挛。儿童多与神经母细胞瘤相关，成人则常见于小细胞肺癌或乳腺癌。
5. 亚急性感觉神经元病(SSN)：突出的感觉症状如麻木、疼痛和共济失调，而肌力相对保留。与抗Hu抗体高度相关。
中风险表型
这些综合征与肿瘤的关联性约为50%，抗体主要针对神经细胞表面受体或离子通道：
1. Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS)：近端肌无力、自主神经功能障碍，活动后短暂肌力改善。约60%与小细胞肺癌相关。
2. 副肿瘤性周围神经病：感觉运动或纯运动神经病表现，需排除其他原因。
3. 僵人综合征：躯干和近端肌肉僵硬伴痛性痉挛，与抗amphiphysin抗体相关。
诊断标准与流程
2021年国际专家组更新了PNS诊断标准，采用PNS-Care评分系统将诊断分为三个级别：明确的(definite)、很可能的(probable)和可能的(possible)PNS。
确诊标准
1. 典型神经综合征且在其后5年内发生肿瘤(抗体检测非必需)。典型综合征包括脑脊髓炎、边缘性脑炎、亚急性小脑变性、OMS、SSN、LEMS等。
2. 非典型神经综合征伴特征性肿瘤神经抗体(抗-Hu、Yo、CV2、Ri、Ma2或amphiphysin)，并在其后5年内发现肿瘤。
3. 神经综合征(典型或非典型)伴特征性肿瘤神经抗体阳性，但未发现肿瘤。
可能标准
1. 典型神经综合征，未检出抗体及肿瘤，但患者为肿瘤高危人群。
2. 神经综合征(典型或非典型)伴部分特征性抗体，但未发现肿瘤。
3. 神经综合征，无抗体，但在症状出现后2年内发现肿瘤。
诊断流程
1. 临床评估：详细病史和神经系统检查，关注亚急性进展的神经症状。
2. 抗体检测：血清和脑脊液检测抗Hu、Yo、Ri等特征性抗体。
3. 肿瘤筛查：
4. 辅助检查：
治疗与管理
PNS治疗需双管齐下：针对原发肿瘤的治疗和针对免疫反应的干预。
肿瘤治疗
1. 手术切除：早期肿瘤无转移者应尽快手术，从根源上控制PNS。
2. 放射治疗：用于术后巩固或无法手术者，精准杀灭肿瘤细胞。
3. 化疗/靶向治疗：根据肿瘤类型选择适当方案。
免疫调节治疗
1. 一线治疗：
2. 二线治疗：
3. 其他免疫抑制剂：环磷酰胺、霉酚酸酯等
对症支持治疗
1. 神经保护：甲钴胺、维生素B族等营养神经药物。
2. 症状控制：抗癫痫药(边缘性脑炎)、免疫球蛋白(LEMS)等。
3. 康复治疗：物理治疗、言语治疗等改善功能障碍。
预后与随访
PNS预后差异较大，取决于以下因素：
1. 综合征类型：LEMS、OMS对治疗反应较好；小脑变性和感觉神经元病常遗留严重残疾。
2. 抗体类型：细胞表面抗体相关PNS免疫治疗反应优于细胞内抗体相关者。
3. 肿瘤控制情况：完全切除肿瘤者神经系统症状更可能改善。
随访建议：
总结与展望
副肿瘤性神经综合征作为肿瘤的"远隔效应"，其早期识别对肿瘤诊断和治疗至关重要。2021年更新的诊断标准通过引入风险分层和评分系统，提高了PNS诊断的准确性和实用性。未来研究需进一步阐明发病机制、发现新的生物标志物，并更有效的免疫治疗策略。对于临床医生而言，面对不明原因的亚急性神经功能障碍，保持对PNS的警惕是早期诊断的关键。