可塑性与肿瘤免疫治疗

肿瘤可塑性是指肿瘤细胞或肿瘤微环境中其他细胞响应内外环境变化而改变其表型、功能或状态的能力，这种动态特性深刻影响着肿瘤的发生发展、转移扩散以及对治疗的响应。近年来，随着对肿瘤免疫微环境认识的深入，研究人员发现可塑性不仅存在于肿瘤细胞本身，还广泛存在于免疫细胞、基质细胞等多种细胞类型中，构成了一个复杂的相互作用网络。理解这些可塑性机制对于开发更有效的肿瘤免疫治疗策略至关重要。

肿瘤细胞可塑性的免疫调节作用

肿瘤细胞可塑性主要表现为上皮-间充质转化(EMT)及其逆过程MET，这是肿瘤细胞在不同状态间转换的关键机制。EMT过程中，肿瘤细胞会从上皮样形态转变为间充质样形态，获得迁移和侵袭能力。研究表明，最具侵袭性的肿瘤亚型(如高转移性基底样乳腺癌)通常表现出较高水平的EMT特征。这种转化不仅促进肿瘤转移，还通过多种方式影响免疫系统：

免疫细胞可塑性在肿瘤微环境中的双刃剑作用

肿瘤微环境中的免疫细胞同样表现出显著的可塑性，能够根据接收到的信号改变其表型和功能。这种可塑性既可能促进抗肿瘤免疫，也可能被肿瘤利用来逃避免疫攻击。

自然杀伤(NK)细胞是先天性免疫系统的重要组成部分，具有直接杀伤肿瘤细胞的能力。NK细胞可通过释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒性物质直接裂解肿瘤细胞，或通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)作用参与抗肿瘤免疫。在肿瘤微环境中，NK细胞的功能可塑性可能导致其从抗肿瘤状态转变为促肿瘤状态。某些NK细胞亚群在肿瘤分泌的信号(如IL-6、PGE2)作用下，可能获得促进血管生成、驱动炎症和免疫逃逸的能力。研究发现，肿瘤浸润的NK细胞功能受抑制与其表面抑制性受体(如KIR、NKG2A)上调以及活化受体(如NKG2D、DNAM-1)下调有关。

肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞之一，其可塑性表现为M1(促炎、抗肿瘤)和M2(抗炎、促肿瘤)表型之间的转换。河北医科大学研究发现，肿瘤细胞可通过纳米管(TNTs)将花生四烯酸(AA)等脂肪酸转移至TAMs，激活PI3K-AKT通路，促使TAMs从抗肿瘤的CD5L+表型转变为促肿瘤的TREM2+表型。这种转化后的TAMs分泌大量CCL18，抑制CD8+T细胞增殖，同时吞噬活性降低，形成免疫抑制性微环境。针对TAMs可塑性的干预策略，如阻断CD47-SIRPα信号通路联合M2向M1的复极化，已显示出增强肿瘤免疫治疗的潜力。

中性粒细胞在肿瘤微环境中同样表现出双重作用，既可发挥抗肿瘤效应，也可促进肿瘤进展。肿瘤相关中性粒细胞(TANs)的N1表型具有抗肿瘤活性，而N2表型则促进血管生成、基质重塑和免疫抑制。这种可塑性受TGF-β、IFN-β等细胞因子调控，是肿瘤免疫治疗潜在靶点。

表：肿瘤微环境中主要免疫细胞的可塑性及其影响

| 免疫细胞类型 | 可塑性表现 | 促肿瘤效应 | 抗肿瘤效应 | 调控机制 |

|-||-|-|--|

| NK细胞 | 细胞毒性/免疫抑制性表型转换 | 促进血管生成、免疫逃逸 | 直接杀伤肿瘤细胞、ADCC | 抑制性/活化受体平衡、细胞因子信号 |

| 巨噬细胞(TAMs) | M1/M2表型极化 | 免疫抑制、组织重塑 | 抗原呈递、肿瘤杀伤 | CD47-SIRPα、PI3K-AKT等通路 |

| 中性粒细胞(TANs) | N1/N2表型转换 | 促进转移、血管生成 | 直接杀伤、招募T细胞 | TGF-β、IFN-β等细胞因子 |

可塑性调控的分子机制与治疗靶点

肿瘤和免疫细胞可塑性背后存在复杂的分子调控网络，理解这些机制有助于发现新的治疗靶点。广州医科大学的研究发现，生长分化因子1(GDF1)能诱导肿瘤可塑性，为免疫治疗打开新途径。GDF1可能通过调节EMT相关转录因子(如Twist、Snail、ZEB1)的表达影响肿瘤细胞状态，进而改变其对免疫治疗的敏感性。

中国医科大学团队揭示了p53突变体通过分泌调控机制负性调节T细胞功能的新发现。p53作为重要的肿瘤抑制基因，其突变不仅导致肿瘤发生，还可能通过影响细胞可塑性参与免疫逃逸。突变型p53可通过外泌体等途径传递至T细胞，抑制其活化和增殖，这一发现为克服免疫治疗耐药提供了新思路。

在信号通路层面，STAT3和STAT5的平衡被证明是调控树突状细胞功能及肿瘤免疫的关键。研究发现，STAT3在树突状细胞中扮演"刹车"角色，通过降解STAT3可解除这种抑制，重塑树突状细胞功能，激活强大的抗肿瘤免疫应答。基于此开发的STAT3降解剂(PROTACs)在多种肿瘤模型中显示出良好效果，有望成为克服免疫检查点抑制剂耐药的新策略。

肿瘤代谢重编程也与细胞可塑性密切相关。中山大学崔隽团队发现，棕榈酰化修饰酶zDHHC8通过对GPX4的棕榈酰化稳定其表达，抑制铁死亡，促进肿瘤进展。靶向zDHHC8的小分子抑制剂PF-670462能促进肿瘤细胞铁死亡并增强免疫治疗效果，这为联合治疗提供了新选择。

靶向可塑性的肿瘤免疫治疗新策略

基于对肿瘤和免疫细胞可塑性的深入理解，研究人员已开发出多种创新性治疗策略，这些策略旨在调控细胞可塑性，增强抗肿瘤免疫应答。

免疫检查点抑制剂与可塑性调控的联合是目前最有前景的方向之一。国产PD-1抑制剂菲诺利单抗(安佑平)联合化疗在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中显示出显著疗效，中位总生存期达14.1个月，较化疗组延长3.6个月。特别值得注意的是，对于PD-L1 CPS≥20的患者，联合组中位总生存期高达20.1个月，死亡风险降低50%。这种疗效差异部分源于肿瘤细胞可塑性状态的不同，高PD-L1表达的肿瘤可能处于特定的可塑性状态，对免疫治疗更敏感。进一步联合靶向可塑性的药物(如EMT抑制剂、STAT3降解剂等)有望扩大受益人群。

CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中取得突破后，研究人员正尝试通过调控T细胞可塑性增强其对实体瘤的效果。T细胞在肿瘤微环境中可能分化为效应T细胞、记忆T细胞或耗竭T细胞，这种可塑性直接影响治疗效果。通过表观遗传调控、代谢干预等手段维持T细胞的干细胞样或记忆样特性，可延长其体内存活时间并增强抗肿瘤活性。联合靶向肿瘤细胞可塑性的药物(如EMT抑制剂)可能帮助CAR-T细胞更好地识别和杀伤处于不同状态的肿瘤细胞。

巨噬细胞极化调控是另一重要策略。中国药科大学王伟团队开发了基于M1型巨噬细胞外囊泡的杂化纳米平台(hEL-RS17)，该平台能同时阻断CD47-SIRPα信号和将M2型巨噬细胞复极化为M1型。在乳腺癌和黑色素瘤模型中，装载化疗药、光敏剂和免疫调节剂的纳米颗粒(SPIhEL-RS17)展现出强大的抗肿瘤效果，并能建立长期免疫记忆，抑制肿瘤转移和复发。这种多靶点协同调控策略代表了未来肿瘤免疫治疗的重要发展方向。

靶向肿瘤细胞可塑性的表观遗传药物也显示出与免疫治疗的协同效应。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂等可通过调控EMT相关基因的表达，逆转肿瘤细胞的间质表型，增强其对免疫攻击的敏感性。这些药物还能调节T细胞、NK细胞的功能可塑性，维持其效应功能，形成多层次的抗肿瘤免疫应答。

挑战与未来展望

尽管靶向可塑性的肿瘤免疫治疗前景广阔，但仍面临多重挑战。肿瘤异质性和可塑性的动态变化导致治疗耐药不可避免。研究发现，肿瘤细胞可通过EMT-MET转换在不同状态间切换，逃避靶向特定状态的药物。同样，免疫细胞的可塑性也可能在治疗压力下发生适应性改变，如M1型巨噬细胞可能重新极化为M2型，削弱治疗效果。

缺乏预测性生物标志物是另一重大挑战。肿瘤和免疫细胞的可塑性状态复杂多变，目前尚缺乏可靠的方法在患者水平实时监测这些变化。河北医科大学关于TAMs可塑性的研究提示，TREM2+ TAMs可能作为免疫抑制的指标，而单细胞测序技术的进步将帮助我们发现更多与可塑性和治疗响应相关的标志物。

未来研究应重点关注以下方向：开发能够同时靶向肿瘤细胞和免疫细胞可塑性的多靶点药物；利用单细胞多组学技术可塑性调控的时空动态；建立更精准的可塑性状态评估体系，指导个性化治疗。随着对可塑性机制认识的深入，肿瘤免疫治疗有望突破当前瓶颈，为更多患者带来长期生存获益。