核转录因子作为基因表达调控的核心元件，在肿瘤免疫微环境塑造和免疫治疗应答中扮演着决定性角色。近年来，随着对肿瘤免疫逃逸机制认识的深入，核转录因子的调控网络已成为开发新型免疫治疗策略的重要靶点。将系统阐述核转录因子如何通过调控免疫细胞功能、表观遗传修饰和信号通路交互来影响肿瘤免疫治疗的效果，并介绍当前基于核转录因子的治疗策略与研究进展。
核转录因子调控肿瘤免疫微环境的分子机制
核转录因子通过精确调控免疫相关基因的表达程序，成为连接肿瘤细胞与免疫系统的"分子桥梁"。在肿瘤微环境中，多种核转录因子形成复杂的调控网络，共同决定免疫应答的强度和质量。
免疫检查点分子的转录调控：PD-L1的核转位现象在非小细胞肺癌中被发现具有促癌功能，核PD-L1通过激活Gas6/MerTK信号通路促进肿瘤细胞增殖。KPNB1介导的PD-L1核转位为肺癌免疫治疗抵抗提供了新的解释机制。类似地，FOXP3作为调节性T细胞(Treg)的关键转录因子，通过维持免疫平衡影响抗肿瘤免疫应答，其调控机制已成为自身免疫疾病和肿瘤治疗的研究热点。
免疫细胞极化的表观遗传控制：H3K36me3介导的mA修饰能增强lncRNA L1CAM-AS1的稳定性，进而通过OSTM1-RAN-CCL2/CCL5轴诱导巨噬细胞M2型极化，促进肝癌免疫逃逸。这一发现揭示了组蛋白修饰、RNA甲基化与免疫微环境重塑之间的内在联系。FOXM1通过表观沉默DNA感受通路(STING)，阻断应激配体依赖的抗肿瘤免疫和免疫记忆形成，为理解免疫治疗抵抗提供了新视角。
转录因子网络的协同与拮抗：T-bet和Eomes在CD8T细胞抗肿瘤免疫中表现出协同作用，双敲除实验显示两者共同缺失会导致干细胞样记忆T细胞(T_SCM)比例增加，但抗肿瘤功能丧失。这两种转录因子通过调控IL-33/ST2信号转导，增强CD8效应T细胞在炎症组织中的功能。BATF与IRF4的协同作用则能抵抗CAR-T细胞在肿瘤微环境中的耗竭，维持其持久抗肿瘤活性。
基于核转录因子的肿瘤免疫治疗策略
随着对核转录因子在肿瘤免疫中作用机制的深入理解，多种靶向干预策略正在从实验室走向临床，为肿瘤免疫治疗开辟了新途径。
转录因子直接靶向干预：
BATF过表达可显著增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性并减少耗竭。单细胞CRISPR筛选技术已成功绘制出肿瘤中T细胞命运的转录因子调控图谱，为设计下一代过继性细胞疗法提供了精确路线图。
FOXP3调控策略在自身免疫疾病和肿瘤治疗中展现出双向潜力，通过小分子调节FOXP3活性可能成为平衡免疫应答的新方法。
靶向FOXM1的药物开发正成为克服STING通路抑制、恢复抗肿瘤免疫的新方向，特别是在FOXM1高表达肿瘤中。
核转位过程的干预：
ADCY7的核转位被发现能显著增强T细胞介导的抗肿瘤免疫。通过洞穴蛋白介导的内吞作用，ADCY7在LRRC59和KPNB1帮助下进入细胞核，作为CEBPA的转录辅助因子诱导CCL5表达，促进CD8T细胞浸润。
抑制KPNB1介导的PD-L1核转位可能成为增强PD-1/PD-L1阻断疗效的联合策略。
组合治疗策略：
转录因子调节剂与免疫检查点抑制剂的联合应用，如CA-170(靶向PD-L1和VISTA的小分子抑制剂)与T-bet/Eomes激活剂的组合。
核受体(AR/ER)调节与免疫治疗的结合，特别是在内分泌相关肿瘤中。
表观遗传药物(如组蛋白去乙酰化酶抑制剂)与转录因子靶向治疗的联合，通过解除表观沉默增强免疫识别。
核转录因子作为预后标志物和治疗响应的预测指标
核转录因子的表达模式和活性状态正成为预测免疫治疗响应和预后的重要生物标志物，为肿瘤精准免疫治疗提供了新工具。
临床预后价值：FOXM1的高表达与患者不良预后显著相关，可作为免疫治疗抵抗的预测指标。肿瘤浸润淋巴细胞中T-bet和Eomes的表达水平与癌症患者生存期呈正相关，双阳性患者往往具有更好的治疗响应。PD-L1核定位而非膜表达水平，被发现与非小细胞肺癌细胞增殖能力和不良预后相关。
免疫治疗响应预测：ADCY7的核定位程度与CD8T细胞浸润水平呈正相关，可作为免疫治疗获益的潜在预测标志物。BATF/IRF4比值能够预测CAR-T细胞的持久性和抗肿瘤效果，为过继性细胞治疗的产品质量控制提供新参数。FOXP3Treg细胞的动态变化则与免疫相关不良反应和超进展风险相关。
分子分型中的应用：核转录因子活性特征已被用于肿瘤免疫微环境分型，如根据T-bet/Eomes/GATA3/RORγt等转录因子谱将肿瘤分为"热肿瘤"和"冷肿瘤"，指导治疗策略选择。多组学分析显示，转录因子调控网络与肿瘤突变负荷、微卫星不稳定性等传统生物标志物具有互补价值。
挑战与未来发展方向
尽管核转录因子靶向治疗展现出广阔前景，但仍面临诸多科学和技术挑战，需要多学科协作攻关。
科学挑战：
转录因子的结构相似性和功能冗余导致靶向特异性难以保证，可能引发脱靶效应。
核转录因子在免疫细胞和肿瘤细胞中的双重作用使得治疗窗口难以把握，如FOXP3同时参与抑制自身免疫和抗肿瘤免疫。
转录因子调控的高度动态性和细胞类型特异性增加了研究复杂性。
技术瓶颈：
小分子转录因子调节剂的开发难度大，目前仅有CA-170等少数候选药物进入临床。
基因编辑递送系统在体内应用的效率和安全性问题尚未完全解决。
核定位信号干预的精准度不足，可能影响正常细胞的核质运输。
未来方向：
单细胞多组学技术与空间转录组结合，肿瘤微环境中转录因子网络的细胞特异性。
人工智能辅助的转录因子药物设计，提高靶向性和成药性。
新型递送系统开发，如甘露糖修饰金属-多酚微胶囊，实现转录因子调节剂的靶向递送和可控释放。
中西医结合策略，研究中药有效成分(如苦参碱)对转录因子活性的调节作用。
随着这些挑战的逐步克服，核转录因子靶向治疗有望成为肿瘤免疫治疗的重要组成部分，为更多患者带来长期生存获益。
