肿瘤耐药与肿瘤抗药_肿瘤耐药性的类型以及产生机制

恶性肿瘤 2025-08-10 14:52恶性肿瘤www.zhongliuw.cn

肿瘤耐药性是指肿瘤细胞对治疗药物敏感性下降甚至消失的现象,是癌症治疗失败的主要原因之一。根据研究,肿瘤耐药性可分为以下几类:

一、耐药性类型

1. 天然耐药性(原发性耐药):肿瘤细胞从一开始就对某些药物不敏感。部分患者体内先天存在耐药基因,表现为对几乎所有化疗药物耐药。

2. 获得性耐药性:肿瘤细胞在治疗过程中逐渐产生的耐药性。包括:

  • 单药耐药:仅对特定药物产生耐药
  • 多药耐药(MDR):对多种结构不同、作用机制各异的药物同时产生耐药
  • 3. 免疫治疗耐药

  • 原发性耐药:免疫细胞初次接触药物时无法产生抗肿瘤反应
  • 继发性耐药:治疗初期有效,但后续出现疾病进展
  • 二、耐药产生机制

    1. 药物转运相关机制

  • 药物外流增加:ABC转运蛋白家族(如P-gp、MRP)过度表达,将药物泵出细胞
  • 药物摄取减少:肿瘤细胞减少药物转运蛋白(如SLCs)表达,降低细胞内药物浓度
  • 2. 药物代谢与灭活

  • 药物代谢酶(如GST、CYP450)活性改变,加速药物分解
  • 药物与谷胱甘肽(GSH)结合导致失活
  • 药物活化障碍(如脱氧胞苷激酶下调)
  • 3. 靶点改变

  • 靶蛋白突变(如EGFR T790M、ALK L1196M)导致药物结合能力下降
  • 靶酶质和量的改变
  • 空间位阻效应(如BCR-ABL T315I突变)
  • 4. DNA修复与凋亡异常

  • DNA修复能力增强(如BRCA1、PARP激活)
  • 凋亡通路抑制(Bcl-2过表达、Bax下调)
  • DNA链间或链内交联减少
  • 5. 肿瘤微环境与异质性

  • 肿瘤干细胞特性导致静默状态
  • 表观遗传改变(如DNA甲基化、miRNA异常)
  • 克隆选择与进化
  • 肥大细胞功能状态影响免疫治疗效果
  • 6. 信号通路改变

  • 代偿通路激活
  • 肿瘤可塑性变化
  • 细胞表型转换
  • 三、免疫治疗耐药的特殊机制

    研究发现,三阴性乳腺癌中抗原呈递肥大细胞(apMC)的浸润水平与PD-1抑制剂疗效显著相关,这类细胞可激活肿瘤反应性T细胞。临床常用的抗过敏药物色甘酸钠可诱导apMC,有望逆转免疫治疗耐药。

    肿瘤耐药是宿主、肿瘤细胞、免疫系统与微环境共同作用的复杂结果,不同机制常同时存在于单个肿瘤中。理解这些机制有助于开发逆转耐药的新策略,如针对P-gp的抑制剂、PARP抑制剂等。

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