巨噬细胞是免疫系统中的重要成员，具有高度的可塑性，能够根据微环境信号改变其表型和功能。近年来研究发现，巨噬细胞内脂滴(lipid droplet, LD)的积累与多种疾病特别是肿瘤的发生发展密切相关。将系统阐述巨噬细胞内脂滴的形成机制、功能特性及其在肿瘤微环境中的双重作用。
巨噬细胞脂滴的形成与代谢特征
巨噬细胞内脂滴的形成是一个复杂的代谢重编程过程，涉及多种信号通路和分子机制的协同调控。
形成机制：巨噬细胞通过摄取肿瘤细胞分泌的脂质或周围环境中的脂蛋白来获取脂质。肿瘤细胞培养上清(TSN)能够显著增加单核细胞中脂滴的形成，这一过程依赖于磷脂酶A2(PLA2)介导的脂质重组以及TSN中的脂质吸收。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在这一过程中起关键作用，阻断TNF-α可显著减少单核/巨噬细胞对肿瘤脂质的吸收。甘油三酯合成的关键酶DGAT1和DGAT2在肿瘤相关巨噬细胞中表达上调，催化二酰甘油和脂肪酸合成甘油三酯，促进脂滴形成。
结构特征：脂滴是由单层磷脂膜包裹的中性脂质核心(如三酰甘油、胆固醇酯)构成的细胞器，表面附着多种调控蛋白(如perilipin家族蛋白)。在能量代谢、膜合成等过程中起关键作用，主要功能包括能量储存与释放、膜合成与信号传导以及对细胞的保护作用(隔离过量脂质，减少脂毒性)。
代谢调控：巨噬细胞的脂滴代谢表现出显著的细胞特异性。与脂肪细胞不同，巨噬细胞通过独特的途径利用脂滴：在细菌和炎症刺激激活后，它们会迅速上调糖酵解、降低线粒体呼吸、重构三羧酸循环供能途径并重塑脂质代谢。脂滴代谢与内质网、线粒体、过氧化物酶体、溶酶体等多个细胞器形成功能单元，协同响应微环境变化。
肿瘤相关巨噬细胞中脂滴积累的病理意义
在肿瘤微环境(TME)中，富含脂滴的巨噬细胞(LLMs)已成为影响肿瘤进展的关键因素，其作用机制复杂多样。
临床相关性：在肝细胞癌(HCC)中，肿瘤组织中LLM的数量显著增加，且与患者疾病分期呈正相关。LLM水平高的患者治疗后复发率也更高，表明LLM的存在与患者不良预后相关。类似现象也见于胶质母细胞瘤，特定的巨噬细胞簇在复发性肿瘤中聚集，这些细胞内部脂质水平远高于正常巨噬细胞，被描述为脂质装载巨噬细胞(LLM)。
促瘤机制：LLM通过多种机制支持肿瘤进展：
免疫抑制：HCC中的LLM可分泌CCL20，从而募集CCR6+调节性T细胞(Treg)，导致抗肿瘤免疫应答受损。
能量供应：在胶质母细胞瘤中，巨噬细胞吞噬髓鞘碎片后加工代谢，增加胆固醇的输出和供应，这对于肿瘤细胞的生长必不可少。肿瘤细胞本身无法消化髓鞘碎片，巨噬细胞充当了"帮凶"，在减少髓鞘毒性的同时为肿瘤生长提供能量。
代谢重构：LLM表现出显著的代谢重编程，偏好糖酵解而非氧化磷酸化，即使在氧充足条件下仍以糖酵解为主。这通过上调己糖激酶II(HK2)、丙酮酸激酶M2(PKM2)和乳酸脱氢酶A(LDHA)等酶的表达实现，促进促肿瘤功能。
分子调控：肿瘤外泌体通过TLR2/NF-κB/HIF-1α通路增强葡萄糖转运体GLUT1表达，增加葡萄糖摄取并诱导PD-L1表达，形成免疫抑制性微环境。缺氧环境通过HIF-1α上调糖酵解酶，触发促血管生成和免疫抑制分子表达。mTOR信号整合微环境中细胞因子与代谢物信号，调控糖酵解速率。
巨噬细胞脂滴的抗菌功能与免疫调节
尽管在肿瘤环境中脂滴主要发挥促瘤作用，但在感染和炎症背景下，巨噬细胞脂滴却表现出截然不同的功能特性。
抗菌防御：研究表明，细胞内包裹着油脂的脂滴直接参与了细胞与病原体之间的斗争，堪称细胞里的"细菌战斗机"。在模拟细菌感染的实验中，注射脂多糖(LPS)后动物肝脏细胞中脂滴数量明显增多，这些脂滴能够抑制大肠杆菌生长。电子显微镜观察发现，当巨噬细胞感染细菌后，其中的脂滴会移动到细菌所在位置，脂滴表面聚集大量天然免疫蛋白(如抗菌肽cathelicidin)，直接参与抗菌反应。
代谢转换：细菌感染过程中，脂滴从线粒体上移开，减少脂肪酸代谢，使细胞内新陈代谢转向更有利于宿主防御的环境。这种代谢重编程是巨噬细胞抗菌功能的重要基础。
信号整合：脂滴作为先天免疫枢纽，整合细胞代谢和宿主防御。当病原体入侵时，脂滴表面募集多种免疫相关蛋白，形成防御复合物，同时协调多种抗菌代谢产物的生成与释放。
靶向巨噬细胞脂滴的治疗策略
基于对巨噬细胞脂滴在肿瘤中作用机制的深入理解，科学家们已开发出多种靶向干预策略。
代谢干预：靶向催化甘油三酯合成的DGAT1和DGAT2可以抑制LLM形成，在HCC模型中显著减少Treg募集，延缓肿瘤生长。抑制PLA2活性或阻断TNF-α信号也可减少LLM的形成。
免疫调节：在胶质母细胞瘤中，去除肿瘤中的脂质或靶向脂质装载巨噬细胞被认为是可行的抗癌策略。针对CSF1R(巨噬细胞表达的一种生存所必需的受体)的抑制剂可抑制全部巨噬细胞(包括招募型巨噬细胞和脂肪组织驻留型巨噬细胞)的活性，减少脂肪累积。
细胞治疗：第二代CAR-巨噬细胞(CAR-iMac)的开发代表了新型治疗方向。这些改造后的巨噬细胞能够以抗原依赖性方式靶向杀伤肿瘤，并通过将肿瘤抗原提呈给T细胞，引发更广泛的抗肿瘤免疫应答。
联合治疗：结合抗氧化治疗(如补充维生素E、谷胱甘肽)与代谢调节药物，可减少氧化应激导致的脂滴损伤，改善巨噬细胞功能。针对不同肿瘤微环境特点，设计靶向脂滴代谢与免疫检查点的联合方案具有广阔前景。
总结与展望
巨噬细胞内脂滴的形成与功能反映了这些细胞对微环境的高度适应性。在肿瘤背景下，脂滴积累导致巨噬细胞极化为促瘤表型，通过免疫抑制、能量供应和代谢重构等多种机制促进肿瘤进展。然而在感染情境下，同样的脂滴却成为抗菌防御的重要武器。这种双重性提示我们，靶向巨噬细胞脂滴的治疗策略需要高度精确化和情境化。
未来研究应着重于：
1. 开发更精确的脂滴成像技术，动态监测巨噬细胞脂代谢变化；
2. 深入不同肿瘤类型中LLM的特异性标志和功能异质性；
3. 基于代谢重编程的联合免疫治疗策略；
4. 研究微生物群-脂代谢-肿瘤免疫的交互网络，拓展治疗思路。
对巨噬细胞脂滴生物学的深入理解将为肿瘤、代谢性疾病和感染性疾病的治疗提供新的视角和靶点。随着单细胞技术和空间组学的进步，我们对巨噬细胞异质性和可塑性的认识将不断深化，为精准医疗时代的免疫代谢治疗奠定基础。
