多肽与肿瘤 多肽肿瘤疫苗有哪些
多肽作为生物活性分子，在肿瘤研究和治疗领域发挥着越来越重要的作用。随着生物技术的进步，多肽肿瘤疫苗已成为肿瘤免疫治疗的重要组成部分，展现出广阔的应用前景。以下将从多肽与肿瘤的关系、多肽肿瘤疫苗的作用机制、类型及临床应用等方面进行详细阐述。
多肽与肿瘤的相互作用
多肽是由氨基酸通过肽键连接形成的短链分子，在肿瘤发生发展和治疗中扮演多重角色。研究表明，肿瘤的发生是多种因素共同作用的结果，但最终都涉及癌基因的表达调控。不同的肿瘤产生时所需要的酶等调控因子不同，选择特异性小肽作用于这些调控因子，封闭其活性位点，可防止肿瘤发生。
抗肿瘤多肽已成为攻克癌症的重要武器之一，它们由自然界中的抗菌多肽和化学合成的小分子多肽组成，具有特异性杀伤肿瘤细胞的能力。美国学者发现的一个六氨基酸小肽能在体内显著抑制腺癌(包括肺、胃及大肠腺癌)的生长；瑞士科学家发现的八氨基酸小肽能进入肿瘤细胞，激活抗癌基因P53，诱导肿瘤细胞凋亡。
多肽对肿瘤患者的作用主要体现在：
1. 增强肿瘤患者自身免疫力，抵抗外来致病因素的影响，减少感染等并发症的发生
2. 促进肿瘤患者体内白细胞、血红蛋白、血小板的恢复，改善放化疗导致的血液指标下降
多肽肿瘤疫苗的作用机制
多肽肿瘤疫苗是一种主动免疫疗法，通过刺激或恢复人体自身的免疫系统来防止癌症发展或杀灭现有肿瘤。其核心原理是通过人工合成的抗原表位肽段激活机体免疫应答。
多肽疫苗基于病原体抗原基因中已知或预测的抗原表位氨基酸序列，通过化学合成技术制备特定肽段作为免疫原。这些合成肽段可模拟天然抗原表位的三维构象，与主要组织相容性复合体(MHC)结合后激活T细胞免疫应答，同时诱导B细胞产生中和抗体。
在肿瘤微环境中，装载到MHC I类上的肽被CD8+ T细胞的特定TCR识别，CD8+ T细胞被激活，对呈现相同肽-MHC-I复合物的肿瘤细胞发挥其细胞毒性活性。这个过程被定义为主动免疫治疗，因为宿主的免疫系统被重新激活，以产生有效的、肿瘤特异性的免疫反应，最终可能导致肿瘤消退。
多肽肿瘤疫苗的主要类型
根据制备技术和作用机制的不同，多肽肿瘤疫苗可分为以下几类：
1. 基于肿瘤相关抗原(TAA)的疫苗：针对在肿瘤细胞中过度表达但在正常细胞中低表达的抗原设计，如HER2/neu蛋白表位疫苗GP2和AE37，已用于HER2阳性乳腺癌治疗
2. 基于肿瘤特异性抗原(TSA)的疫苗：针对仅存在于肿瘤细胞中的抗原(如基因突变产生的新抗原)设计，具有高度肿瘤特异性
3. 个性化新抗原疫苗：基于患者肿瘤特异性突变设计的疫苗，如NeoVAC疫苗，使用20条新抗原中有7条能诱导较强免疫原性的多肽组合
多肽肿瘤疫苗的技术特点
技术优势
技术瓶颈
为克服这些限制，当前研发方向包括：
多肽肿瘤疫苗的临床应用进展
截至2022年4月，全球已有58种多肽疫苗获批上市。在肿瘤治疗领域，多肽疫苗已取得显著进展：
1. HER2阳性乳腺癌：GP2疫苗通过靶向HER2/neu蛋白表位激活特异性T细胞，临床试验显示能改善无病生存期且安全性良好
2. 黑色素瘤：针对晚期黑色素瘤的HLA-A2限制性多肽疫苗在PD-1治疗失败患者中仍显示出临床活性
3. 肝癌：新生抗原多肽疫苗(NeoVAC)在肝细胞癌中，20条测试新抗原中有7条能诱导较强免疫原性，其中5条主要通过MHC途径活化CD8+T细胞
4. 实体瘤联合治疗：AMP多肽疫苗与TCR-T细胞联用，在已建立的同基因肿瘤模型中实现实体瘤的持久治愈
未来发展方向
多肽肿瘤疫苗领域正在向以下几个方向发展：
1. 个性化疫苗设计：基于肿瘤突变负荷和新抗原预测，为每位患者定制多肽组合
2. 新型递送系统开发：如Elicio公司的两亲分子平台(Amphiphipe Platform)，可将多肽和佐剂精确递送至淋巴结，增强免疫应答
3. 联合治疗策略：与免疫检查点抑制剂、过继细胞疗法等联合，克服肿瘤免疫抑制微环境
4. ERV靶向疫苗：针对内源性逆转录病毒(ERVs)衍生肽段开发疫苗，透明细胞肾细胞癌中已发现HIF2调控的ERV表达与免疫原性相关
5. 克服PD-1耐药：如TFF2-MSA多肽与抗PD-1抗体联用，靶向免疫抑制性中性粒细胞，恢复抗PD-1敏感性
随着这些技术的不断进步，多肽肿瘤疫苗有望在更多肿瘤类型中实现"病灶消失或延长生存期"的治疗效果，为癌症患者带来新的希望。