工程为生物逆转肿瘤耐药

一、工程化细胞外囊泡（EVs）技术

1. 靶向修饰：通过基因工程或化学修饰（如脂质结合蛋白偶联）增强EVs的肿瘤靶向性，同时利用其天然穿透血脑屏障的特性递送药物。

2. 载药优势：EVs可同时携带miRNA抑制剂（如抑制耐药相关miRNA）和化疗药物（如5-FU），显著逆转结直肠癌的耐药性。

二、红细胞/溶瘤病毒工程化

1. 红细胞偶联药物：如WTX-212（PD-1抗体偶联红细胞），通过富集于重塑免疫微环境，克服免疫治疗耐药。

2. 溶瘤病毒迭代：第三代溶瘤病毒VG161通过激活全身免疫逆转耐药，使肝癌患者中位生存期延长至20.1个月；第四代VG201已实现静脉给药。

三、代谢与表观遗传调控

1. 乳酸化修饰干预：靶向NBS1蛋白的乳酸化可抑制DNA修复，逆转胃癌化疗耐药，相关老药新用策略已获验证。

2. 表观遗传药物：如HDAC6抑制剂联合PD-1抑制剂，通过恢复抗原呈递提升耐药患者的客观缓解率至58%。

四、纳米技术与多特异性抗体

1. 纳米载体：载药纳米粒可规避多药耐药（MDR）机制，提高肿瘤局部药物浓度。

2. 双/多特异性抗体：如靶向EGFR的双纳米抗体偶联药物，通过多价结合克服突变导致的耐药。

五、生物分子凝聚物与计算模型

1. 细胞内药物库：利用液-液相分离（LLPS）形成生物分子凝聚物，延长化疗药物（如阿霉素）在耐药肿瘤内的滞留时间。

2. 数学建模：整合耐药机制预测和药物组合筛选，优化个体化治疗方案。

这些技术通过多学科交叉（如基因编辑、免疫调控、材料科学）为临床耐药难题提供了创新解决方案，部分已进入III期临床试验阶段（如HER2 ADC药物IBI354）。