肿瘤药物性肝损伤防治

肿瘤药物性肝损伤(DILI)是抗肿瘤治疗中常见的不良反应，严重者可导致急性肝衰竭甚至死亡。随着抗肿瘤药物种类的增多和治疗方案的复杂化，药物性肝损伤的发生率逐年上升。将系统介绍肿瘤药物性肝损伤的防治方法，包括监测、诊断、治疗和预防策略。

肿瘤药物性肝损伤概述

肿瘤药物性肝损伤是指由抗肿瘤药物或其代谢产物引起的肝脏损害，临床表现多样，可从无症状的肝功能异常到严重的肝衰竭。根据发病机制，可分为固有型和特异质型。固有型DILI具有可预测性，与药物剂量密切相关；而特异质型DILI(IDILI)具有不可预测性，个体差异显著，无剂量相关性，是目前临床常见的DILI类型。

肿瘤药物性肝损伤的临床表现包括乏力、食欲减退、厌油、肝区不适等症状，胆汁淤积型患者可有皮肤黄染、瘙痒等表现。按病程可分为急性和慢性肝损伤，国内一般以6个月为界限。临床上急性DILI占绝大多数，其中6%-20%可发展为慢性。

肝功能监测要点

对于接受抗肿瘤治疗的患者，规范的肝功能监测是早期发现肝损伤的关键：

1. 基线评估：每次抗肿瘤药物治疗前，应进行完整的肝脏生物化学检查，至少包括ALT、AST、ALP、GGT、TBil、DBil、白蛋白等指标，以获得基线数据。

2. 治疗期间监测：治疗期间的常规监测应包括上述指标，对于严重肝损伤患者，应加测TBil、DBil和白蛋白，以评估肝功能受损情况。

3. 高危人群监测：对于合并基础肝病(尤其是肝硬化失代偿期)、既往抗肿瘤治疗后曾出现肝损伤的患者，应加强监测频率。

4. 影像学监测：对于肿瘤肝脏转移或肝外胆管浸润风险较大的患者，以及原发性肝癌、胆道或壶腹部肿瘤患者，应在抗肿瘤药物治疗前常规进行腹部CT或MRI增强检查。

诊断标准

肿瘤药物性肝损伤的诊断主要基于以下原则：

1. 排除性诊断：需排除其他病因导致的肝损伤，如病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝炎等。

2. 时间关联性：评估药物服用时间和肝损伤出现时间的关系，分析其因果关系。

3. 生化标准：诊断急性DILI时需达到以下标准之一：(1)ALT≥5×ULN；(2)ALP≥2×ULN(伴随GGT升高且排除骨骼疾病)；(3)ALT≥3×ULN同时TBil≥2×ULN。

4. 严重程度分级：根据肝功能异常程度和临床表现，将DILI分为轻度、中度、重度和极重度，不同分级对应不同的处理策略。

对于诊断困难的患者，肝穿刺活检可提供重要信息，是诊断药物性肝炎的金标准。

治疗策略

肿瘤药物性肝损伤的治疗应采取个体化策略，根据损伤类型和严重程度选择合适的方法：

1. 一般治疗原则

2. 药物治疗

3. 重症治疗

对于肝衰竭患者，除上述治疗外，还需：

预防措施

预防肿瘤药物性肝损伤需要多方面的综合措施：

1. 风险评估：治疗前评估患者是否存在特定抗肿瘤药物已知的药物和宿主相关风险因素。

2. 个体化用药：对于高危患者(如合并基础肝病)，谨慎选择肝毒性风险较小的抗肿瘤药物。

3. 预防性保肝：对于使用肝毒性明显药物或用药剂量较大的患者，可酌情合用抗炎、解毒、护肝药物进行预防。

4. 规范用药：患者应严格遵医嘱用药，不擅自增加剂量或更改方案，出现不适及时就医。

5. 生活方式：治疗期间应戒酒，保持规律作息，适当运动，提高免疫力。

中医防治方法

中医在肿瘤药物性肝损伤的防治方面也有独特经验：

1. 药对应用：

2. 治疗原则：中医强调辨证施治，根据湿热轻重加减药物，如热重于湿加栀子，湿重于热加茯苓、茵陈等。

特殊人群管理

1. 既往肝损伤患者：对于在既往抗肿瘤治疗中出现严重肝损伤(CTCAE 4级)的患者，应避免再次使用相同药物。对于3级肝损伤的患者，重启相同治疗方案需谨慎评估获益/风险。

2. 合并基础肝病患者：尤其是肝硬化失代偿患者，发生急性DILI的死亡风险增加，应加强监测。

3. 老年患者：肝脏代谢功能下降，药物清除能力减弱，更易发生肝损伤，需调整药物剂量。

4. 营养不良患者：营养状况差会影响肝脏修复能力，应加强营养支持。

总结与展望

肿瘤药物性肝损伤的防治需要多学科协作，贯穿于抗肿瘤治疗的全过程。早期识别、准确诊断和及时干预是改善预后的关键。未来随着对DILI发病机制研究的深入和新型生物标志物的发现，有望实现更精准的风险预测和个体化防治。临床医生应充分认识抗肿瘤药物的肝毒性，权衡抗肿瘤治疗的获益与风险，确保治疗安全有效地进行。