肿瘤酸性微环境是实体瘤的重要特征之一，主要由肿瘤细胞代谢重编程（如沃伯格效应）导致乳酸堆积形成，其特性及重塑策略可总结如下：
一、肿瘤酸性微环境的形成机制
1. 代谢重编程
肿瘤细胞优先通过糖酵解供能，产生大量乳酸，即使氧气充足（沃伯格效应）。
乳酸通过单羧酸转运蛋白（如MCT4）排出细胞外，导致细胞外pH值降至6.0-6.9（正常组织约7.4）。
2. 血管异常与缺氧
肿瘤血管畸形导致供氧不足，缺氧诱导因子（HIF-1α）激活进一步促进糖酵解和乳酸生成。
二、酸性微环境的免疫抑制特性
1. 直接抑制免疫细胞功能
T细胞：酸性环境（pH 6.5）抑制mTOR信号通路和IFN-γ分泌，降低杀伤效率达70%。
巨噬细胞：低pH促进M2型极化（促瘤型），分泌IL-10等免疫抑制因子。
2. 促进免疫逃逸
乳酸通过受体HCAR1抑制T细胞活性，或通过激活调节性T细胞（Treg）抑制免疫应答。
三、重塑酸性微环境的策略
1. 代谢干预
铜配合物（如DDCu）：抑制糖酵解和乳酸代谢，诱导铜死亡，同时改善免疫微环境。
质子泵抑制剂：阻断H+外排，将TME pH值从6.8恢复至7.2，增强免疫治疗效果。
2. 纳米药物递送
pH响应型纳米颗粒：如三敏感脂质体（pH/MMP2/温度），靶向递送药物至肿瘤和引流淋巴结，逆转免疫抑制。
载药纤维系统：局部释放药物调节TME酸度，协同诱导免疫原性细胞死亡（ICD）。
3. 免疫调节与联合治疗
中和乳酸：靶向乳酸受体HCAR1或使用乳酸脱氢酶抑制剂，恢复T细胞功能。
联合免疫检查点抑制剂：如PD-1/IL-15联用，激活T细胞和NK细胞。
四、未来研究方向
精准检测技术：开发基于PET或MRI的肿瘤pH实时监测方法。
多靶点协同调控：结合代谢干预、免疫激活和血管正常化策略。
酸性微环境的重塑需综合代谢调控、纳米技术和免疫治疗，为实体瘤治疗提供新思路。
