大肠癌应用生物治疗的展望
肿瘤治疗 2017-04-15 15:06肿瘤治疗www.zhongliuw.cn
随着对肿瘤免疫学的了解，以及重新组合技术的发展，出现了不少新的疗法，其内涵也就更广泛，因而统称为生物治疗。
恶性肿瘤的生物治疗经历了一个漫长而又令人失望的曲折过程，它是指通过宿主自身免疫机制的作用或给予动物的物质来达到抗肿瘤的目的，已被列为除手术、放疗、化疗之后第四种治疗恶性肿瘤新的重要手段，虽然有一些重新组合的生物治疗物质被公认为某些恶性肿瘤的标准治疗，但从整体而言，实体瘤的生物治疗尚处于探索和试验阶段，疗效还不理想，有许多问题尚未解决。大肠癌的情况基本相仿。本文就大肠癌对当前常用的几种生物治疗，包括干扰素、白介素（IL-α）和单克隆抗体导向治疗等逐一进行扼要的介绍和评述。
恶性肿瘤的生物治疗经历了一个漫长而又令人失望的曲折过程：早期，人们试图通过刺激机体的免疫功能来达到其抵抗肿瘤的目的，故称为免疫治疗。生物治疗并被认为可列为除手术、放疗、化疗之后，第四种治疗恶性肿瘤新的重要手段。生物治疗是指通过宿主自身免疫机制的作用或给予动物的物质来达到抗肿瘤的目的。由于越来越多地采用这种治疗方法，使人们对宿主防癌机制有了更深入的了解，加上技术上的发展，使得有足够多的淋巴因子被用于临床病例。然而从整个生物治疗领域的发展来看，它还处于相当早期的阶段。虽然，已有一些重新组合的生物治疗物质被公认为某些恶性肿瘤的标准治疗，但其治疗范围和现有的医疗设备都尚待开发和提高，同时也还有许多未能解决的难题需予研究和探索。
从整体而言，实体瘤的生物治疗尚处于试验和探索阶段，疗效还不理想，因为有许多问题尚未解决。大肠癌的情况基本相仿，现就当前几种常用的生物治疗在大肠癌中的应用及其展望作一简介。
1、干扰素（IFN）
干扰素对各种肿瘤具有抗肿瘤作用，包括毛发细中国实用外科杂志1996年（第16卷）第10期胞白血病（HCL）、慢性髓性白血病（CML）、表皮T细胞淋巴瘤和Kaposi肉瘤。白血病和淋巴瘤是最敏感的肿瘤．单独应用干扰素或与化疗联合应用其疗效均极明显。然而在有些实体瘤，尤其是黑色素瘤和肾细胞癌中亦可看到有长期效应和疾病稳定＞12个月的结果。但在其它实体瘤如结肠癌、乳房癌、、骨肉瘤中单独用干扰素的效应小于10％。最近，Walder等和Grem等相继报道在进展期结直病例中，当干扰素与5－FU联合应用时，可增强5-FU的抗癌效应。Ragnhammer的报道还同样显示联合应用才5-FU和干扰素治疗结直可获得较好的效应，尤其对以往未经任何治疗的病人，其有效率明显提高，可达64％，而且毒副反应轻微且可逆，并认为治疗方便、花费又低。这些报道都认为5－FU和干扰素联合应用对进展期结直肠癌具有较为显著的治疗效果。当然，在应用这两种药物时，给药剂量、用药强度、输注速度和时间控制都对药物抗肿瘤的活性起着作用，因此是需要认真对待，加以解决的问题。换言之，如何通过良好的联合来达到最佳的效果，尚有待人们进一步探索和实现。
2白细胞介素一2（IL－2）
IL-2是由激活的T淋巴细胞产生的淋巴因子，对调节机体免疫功能具有重要地位。IL－2的主要作用是激活T淋巴细胞；刺激单核细胞吞噬肿瘤细胞；辅助B 淋巴细胞生长和分化并诱发释放淋巴因子。许多基础和临床研究已证明：IL－2对某些恶性肿瘤治疗有一定的应用价值。例如：IL－2与LAK细胞联合用于临床治疗转移性和肾细胞癌。IL－2与化疗联合应用的疗效更显著，目前已进入临床研究。鉴于IL－2在T细胞激活和增生中的重要地位和它在免疫反应中所扮演的关键性角色，它可能是任何治疗癌肿的成功的免疫疗法的主角。作为辅助治疗，IL－2可能对绝大多数实体肿瘤有效。但在取得实质性效益前，尚需进一步了解它在调节肿瘤消退中的机理和判断治疗效应的指标，还需要做许多临床研究，目前尚无成熟的经验。在临床应用IL－2的时候，更需注意它可引起几种全身性剂量限制的副作用，最常见的是血小板减少症，其次有免疫抑制所伴随对细菌感染抵抗力的降低、可逆性心肌炎、心律紊乱伴低血压和心肌梗死。IL－2引起的低血压则是造成与IL－2相关死亡的最常见原因。为了避免这种治疗的并发症，对有潜在性心肌缺血性疾病的患者，不宜应用任何大剂量IL－2的免疫治疗。此外，IL－2的累积剂量尚可引起肾功能减退和液体滞留。至于在用药过程中出现恶心。呕吐、腹泻、胃炎、肝功能损害、胆汁郁滞性高胆红素血症、发热、寒战。暂时性甲状腺机能减低和神经精神症状，包括定向障碍、幻觉和罕见的昏迷等，虽然都是可逆的，在停止用药后即可消失，乃是治疗过程中必须严密观察，及时处理的。总之，IL－2可能是免疫治疗中最有希望却又还不够成熟的一个物质。它在大肠癌辅助治疗中的价值尚需通过更多设计完善的前瞻性的随机的临床研究来加以阐明。
3单克隆抗体导向治疗
一般癌肿的全身治疗要根据对肿瘤细胞和正常细胞的不同毒性作用，因此通过的“治疗窗口”相当狭小，而限制药物剂量又会影响治疗的疗效。长期以来认为，以肿瘤导向为基础的免疫效应对肿瘤治疗可提供其特异性。抗体则是尤其吸引人的导向运载工具，因为相对容易将各种毒性物质与这些特异性很强的蛋白质结合起来二单克隆抗体技术的问世使人类癌肿治疗的战略得到了发展。抗体是B淋巴细胞对抗原刺激反应产生的一种免疫球蛋白。单克隆抗体（MCAB）导向治疗的基本原理是将细胞毒性与补体和免疫系统的效应细胞结合，对细胞增生起调节作用，以及抗遗传性型疫苗。MCAB通过补体串联或激起抗体依赖细胞的细胞毒性（ADCC）可作为一种免疫治疗剂。一个引人注意加强MCAB效能的策略就是将抗体和细胞毒性物质结合起来，授予特异性，并降低单独应用这种毒性物质的毒性。临床上试行免疫结合的细胞毒性物质包括毒素、化疗药物和放射性同位素。免疫毒素是将MCAB与高度致死的细胞毒素结合在一起。有许多植物和细胞的毒素可被利用。广泛使用的有蓖麻毒素、白喉毒素和假单抱杆菌外毒素。1989”年Byers等报道以含自然蓖麻毒素A链（RTA）和可识别结肠癌细胞表面糖蛋白gP72的单克隆抗体的免疫毒素治疗17例转移性结直肠癌的l期临床试验结果。在16例可评估的病例中5例具有混合的肿瘤反应，包括2例肝转移灶缩小和1例肺转移灶缩小。治疗引起的毒副反应有发热、潮红、蛋白尿、低白蛋白血症，以及精神症状，在停止用药后即消除。几乎所有病人都有抗RTA（HARA）和鼠免疫球蛋白（HAMA）的抗体反应。
将化疗药物与MCAB结合的目的是通过与抗癌抗体结合达到向肿瘤细胞释放更多药物分子，用于与肿瘤特异MCAB相结合的细胞毒性药物有博莱霉素、氯甲蝶吟、阿糖胞昔、一左旋苯丙氨酸氢芥、长春花植物碱类、顺铂、丝裂霉素C等。应用这些药物的优点是发挥它们的抗肿瘤活力、最大的耐受剂量和完全限定的毒副反应。此外，有些有效的药物未用于临床是因为其毒副反应太大。1988年Takahashi等报道，以新制癌菌素免疫结合物治疗41例结直肠癌，在10例可评估的病例中3例有效。这些免疫结合物的缺点就是发生HAMA反应，而这些抗体的发生意味着有效剂量释放受到严重的限制。此外，化疗药物杀伤细胞不及毒素有效，以及许多药物分子与抗体直接连接能否不丧失免疫反应性都可能对治疗效应产生影响。
将放射性核素与MCAB结合形成放射免疫结合物可克服免疫结合物治疗的一些限制，其主要优点是可将射线释放至几个细胞直径的距离，从而克服细胞间肿瘤抗原异源性的障碍，使抗原阴性的肿瘤细胞也获得导向治疗。理论上距离肿瘤的正常组织不会受到强烈射线的照射。另外，抗体不需通过内在化才有效，细胞毒性也不依赖免疫系统中的效应臂。放射标记物治疗的满意效果依靠所选用的高浓度放射活性长时间释放至肿瘤部位。目前有多种放射核素可用作放射免疫治疗，‘”I和 125I是应用最多的放射性核素。作为放射免疫结合物的要求就是放射核素与MCAB能紧密连接而不影响导向。实体肿瘤应用放射免疫治疗的临床试验显示有效率相仿，均在20％左右。Larson等和Buchsbaum等报道，用131I标记CEAMCAB治疗转移性结直肠癌和其它胃肠道癌，但有效率极低，无完全消退者。Siesel等指出，需要有效的最低放射治疗剂量可能＞500ckG，而上述试验中释放至肿瘤的剂量惯常＜2000CGy。Welt等报道以 133I标记A33抗原的MCAB治疗33例进展期结直肠癌，未见明显效应，仅3例显示混合效应和2例血清CEA值降低但无临床或X线可测量的病变。最近认为作为战略性的改变，应在残留病变最小时应用MCAB作为辅助治疗。Ri．ethmuller等报道一个随机研究，用17－IAMCAB治疗 Dukes C结直肠癌术后患者，发现可明显降低复发率和提高总的存活率。这些结果虽然有待更大组的临床试验去验证，但至少说明在转性疾病中MCAB效果不佳是由于肿瘤负荷太大。
总之，导向治疗同样处于临床试验阶段，应用什么、抗原的MCAB与什么物质结合，如何给药、药物的剂量、应用病例的条件等诸多问题都有待探索和阐明。
恶性肿瘤的生物治疗经历了一个漫长而又令人失望的曲折过程：早期，人们试图通过刺激机体的免疫功能来达到其抵抗肿瘤的目的，故称为免疫治疗。生物治疗并被认为可列为除手术、放疗、化疗之后，第四种治疗恶性肿瘤新的重要手段。生物治疗是指通过宿主自身免疫机制的作用或给予动物的物质来达到抗肿瘤的目的。由于越来越多地采用这种治疗方法，使人们对宿主防癌机制有了更深入的了解，加上技术上的发展，使得有足够多的淋巴因子被用于临床病例。然而从整个生物治疗领域的发展来看，它还处于相当早期的阶段。虽然，已有一些重新组合的生物治疗物质被公认为某些恶性肿瘤的标准治疗，但其治疗范围和现有的医疗设备都尚待开发和提高，同时也还有许多未能解决的难题需予研究和探索。
从整体而言，实体瘤的生物治疗尚处于试验和探索阶段，疗效还不理想，因为有许多问题尚未解决。大肠癌的情况基本相仿，现就当前几种常用的生物治疗在大肠癌中的应用及其展望作一简介。
1、干扰素（IFN）
干扰素对各种肿瘤具有抗肿瘤作用，包括毛发细中国实用外科杂志1996年（第16卷）第10期胞白血病（HCL）、慢性髓性白血病（CML）、表皮T细胞淋巴瘤和Kaposi肉瘤。白血病和淋巴瘤是最敏感的肿瘤．单独应用干扰素或与化疗联合应用其疗效均极明显。然而在有些实体瘤，尤其是黑色素瘤和肾细胞癌中亦可看到有长期效应和疾病稳定＞12个月的结果。但在其它实体瘤如结肠癌、乳房癌、、骨肉瘤中单独用干扰素的效应小于10％。最近，Walder等和Grem等相继报道在进展期结直病例中，当干扰素与5－FU联合应用时，可增强5-FU的抗癌效应。Ragnhammer的报道还同样显示联合应用才5-FU和干扰素治疗结直可获得较好的效应，尤其对以往未经任何治疗的病人，其有效率明显提高，可达64％，而且毒副反应轻微且可逆，并认为治疗方便、花费又低。这些报道都认为5－FU和干扰素联合应用对进展期结直肠癌具有较为显著的治疗效果。当然，在应用这两种药物时，给药剂量、用药强度、输注速度和时间控制都对药物抗肿瘤的活性起着作用，因此是需要认真对待，加以解决的问题。换言之，如何通过良好的联合来达到最佳的效果，尚有待人们进一步探索和实现。
2白细胞介素一2（IL－2）
IL-2是由激活的T淋巴细胞产生的淋巴因子，对调节机体免疫功能具有重要地位。IL－2的主要作用是激活T淋巴细胞；刺激单核细胞吞噬肿瘤细胞；辅助B 淋巴细胞生长和分化并诱发释放淋巴因子。许多基础和临床研究已证明：IL－2对某些恶性肿瘤治疗有一定的应用价值。例如：IL－2与LAK细胞联合用于临床治疗转移性和肾细胞癌。IL－2与化疗联合应用的疗效更显著，目前已进入临床研究。鉴于IL－2在T细胞激活和增生中的重要地位和它在免疫反应中所扮演的关键性角色，它可能是任何治疗癌肿的成功的免疫疗法的主角。作为辅助治疗，IL－2可能对绝大多数实体肿瘤有效。但在取得实质性效益前，尚需进一步了解它在调节肿瘤消退中的机理和判断治疗效应的指标，还需要做许多临床研究，目前尚无成熟的经验。在临床应用IL－2的时候，更需注意它可引起几种全身性剂量限制的副作用，最常见的是血小板减少症，其次有免疫抑制所伴随对细菌感染抵抗力的降低、可逆性心肌炎、心律紊乱伴低血压和心肌梗死。IL－2引起的低血压则是造成与IL－2相关死亡的最常见原因。为了避免这种治疗的并发症，对有潜在性心肌缺血性疾病的患者，不宜应用任何大剂量IL－2的免疫治疗。此外，IL－2的累积剂量尚可引起肾功能减退和液体滞留。至于在用药过程中出现恶心。呕吐、腹泻、胃炎、肝功能损害、胆汁郁滞性高胆红素血症、发热、寒战。暂时性甲状腺机能减低和神经精神症状，包括定向障碍、幻觉和罕见的昏迷等，虽然都是可逆的，在停止用药后即可消失，乃是治疗过程中必须严密观察，及时处理的。总之，IL－2可能是免疫治疗中最有希望却又还不够成熟的一个物质。它在大肠癌辅助治疗中的价值尚需通过更多设计完善的前瞻性的随机的临床研究来加以阐明。
3单克隆抗体导向治疗
一般癌肿的全身治疗要根据对肿瘤细胞和正常细胞的不同毒性作用，因此通过的“治疗窗口”相当狭小，而限制药物剂量又会影响治疗的疗效。长期以来认为，以肿瘤导向为基础的免疫效应对肿瘤治疗可提供其特异性。抗体则是尤其吸引人的导向运载工具，因为相对容易将各种毒性物质与这些特异性很强的蛋白质结合起来二单克隆抗体技术的问世使人类癌肿治疗的战略得到了发展。抗体是B淋巴细胞对抗原刺激反应产生的一种免疫球蛋白。单克隆抗体（MCAB）导向治疗的基本原理是将细胞毒性与补体和免疫系统的效应细胞结合，对细胞增生起调节作用，以及抗遗传性型疫苗。MCAB通过补体串联或激起抗体依赖细胞的细胞毒性（ADCC）可作为一种免疫治疗剂。一个引人注意加强MCAB效能的策略就是将抗体和细胞毒性物质结合起来，授予特异性，并降低单独应用这种毒性物质的毒性。临床上试行免疫结合的细胞毒性物质包括毒素、化疗药物和放射性同位素。免疫毒素是将MCAB与高度致死的细胞毒素结合在一起。有许多植物和细胞的毒素可被利用。广泛使用的有蓖麻毒素、白喉毒素和假单抱杆菌外毒素。1989”年Byers等报道以含自然蓖麻毒素A链（RTA）和可识别结肠癌细胞表面糖蛋白gP72的单克隆抗体的免疫毒素治疗17例转移性结直肠癌的l期临床试验结果。在16例可评估的病例中5例具有混合的肿瘤反应，包括2例肝转移灶缩小和1例肺转移灶缩小。治疗引起的毒副反应有发热、潮红、蛋白尿、低白蛋白血症，以及精神症状，在停止用药后即消除。几乎所有病人都有抗RTA（HARA）和鼠免疫球蛋白（HAMA）的抗体反应。
将化疗药物与MCAB结合的目的是通过与抗癌抗体结合达到向肿瘤细胞释放更多药物分子，用于与肿瘤特异MCAB相结合的细胞毒性药物有博莱霉素、氯甲蝶吟、阿糖胞昔、一左旋苯丙氨酸氢芥、长春花植物碱类、顺铂、丝裂霉素C等。应用这些药物的优点是发挥它们的抗肿瘤活力、最大的耐受剂量和完全限定的毒副反应。此外，有些有效的药物未用于临床是因为其毒副反应太大。1988年Takahashi等报道，以新制癌菌素免疫结合物治疗41例结直肠癌，在10例可评估的病例中3例有效。这些免疫结合物的缺点就是发生HAMA反应，而这些抗体的发生意味着有效剂量释放受到严重的限制。此外，化疗药物杀伤细胞不及毒素有效，以及许多药物分子与抗体直接连接能否不丧失免疫反应性都可能对治疗效应产生影响。
将放射性核素与MCAB结合形成放射免疫结合物可克服免疫结合物治疗的一些限制，其主要优点是可将射线释放至几个细胞直径的距离，从而克服细胞间肿瘤抗原异源性的障碍，使抗原阴性的肿瘤细胞也获得导向治疗。理论上距离肿瘤的正常组织不会受到强烈射线的照射。另外，抗体不需通过内在化才有效，细胞毒性也不依赖免疫系统中的效应臂。放射标记物治疗的满意效果依靠所选用的高浓度放射活性长时间释放至肿瘤部位。目前有多种放射核素可用作放射免疫治疗，‘”I和 125I是应用最多的放射性核素。作为放射免疫结合物的要求就是放射核素与MCAB能紧密连接而不影响导向。实体肿瘤应用放射免疫治疗的临床试验显示有效率相仿，均在20％左右。Larson等和Buchsbaum等报道，用131I标记CEAMCAB治疗转移性结直肠癌和其它胃肠道癌，但有效率极低，无完全消退者。Siesel等指出，需要有效的最低放射治疗剂量可能＞500ckG，而上述试验中释放至肿瘤的剂量惯常＜2000CGy。Welt等报道以 133I标记A33抗原的MCAB治疗33例进展期结直肠癌，未见明显效应，仅3例显示混合效应和2例血清CEA值降低但无临床或X线可测量的病变。最近认为作为战略性的改变，应在残留病变最小时应用MCAB作为辅助治疗。Ri．ethmuller等报道一个随机研究，用17－IAMCAB治疗 Dukes C结直肠癌术后患者，发现可明显降低复发率和提高总的存活率。这些结果虽然有待更大组的临床试验去验证，但至少说明在转性疾病中MCAB效果不佳是由于肿瘤负荷太大。
总之，导向治疗同样处于临床试验阶段，应用什么、抗原的MCAB与什么物质结合，如何给药、药物的剂量、应用病例的条件等诸多问题都有待探索和阐明。